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伯基特淋巴瘤（BL）是一種好發(fā)于兒童的高侵襲性B細胞淋巴瘤，為兒童非霍奇金淋巴瘤中最常見(jiàn)的病理類(lèi)型。應用高強度、短療程的化療方案治療BL取得很好的療效，但仍有部分患者治療失敗。 近年來(lái)，CD19 CAR-T細胞治療難治復發(fā)性B細胞淋巴瘤取得了成功，包括濾泡淋巴瘤，套細胞淋巴瘤和邊緣區淋巴瘤等，但尚未見(jiàn)治療Burkitt淋巴瘤的報告。北京博仁醫院在前期積累了大量CAR-T細胞治療白血病臨床經(jīng)驗的基礎上，采用上海雅科生物科技公司的 CD19 CAR-T細胞療法成功治療了一例難治復發(fā)性伯基特淋巴瘤患兒。病史概述病例摘要：患兒肖**，男，9歲，入院主訴：確診伯基特淋巴瘤8月余（Ⅲ期 CNS1），化療后進(jìn)展3個(gè)月。一、診治經(jīng)過(guò)入院前9個(gè)月因“面色蒼白伴乏力”至當地醫院，檢查發(fā)現腹部包塊。血常規：WBC 8.4×10^9/L，N57 %，RBC 3.65×10^12/L，HB61g/L，PLT 672×10^9/L。 腹部CT：右腹部分小腸壁局限性明顯增厚，最厚處約2.6cm，呈團塊影，局部腸腔通暢；腸系膜及腹膜后見(jiàn)多個(gè)小結節，約0.3-0.5cm。PET-CT：右側腹部部分小腸及升結腸腸壁明顯增厚，伴代謝異常增高；降結腸壁略厚伴代謝增高；右側心緣旁、膈上、腸系膜間隙淋巴結略增大伴代謝增高，以上部位高代謝均考慮淋巴瘤浸潤；雙側腹股溝小淋巴結代謝不高。余全身PET/CT顯像未見(jiàn)明顯異常。骨髓形態(tài)未見(jiàn)腫瘤細胞，內外鐵減少，結合臨床考慮缺鐵性貧血，流式、融合基因及染色體未見(jiàn)異常，腦脊液常規、生化、形態(tài)及流式無(wú)異常。 后于當地醫院行小腸腫瘤切除+腸切除+腸吻合術(shù)，術(shù)后病理示：（腸腫瘤+大網(wǎng)膜）高度惡性淋巴瘤，傾向Burkitt淋巴瘤，待除外彌漫大B細胞淋巴瘤（非特殊型）GCB型。免疫組化：CD20(+)，CD3(-)，CD43(部分+)，CD79a(+)，Bcl-2(-)，CD5(-)，CD10(+)，Bcl-6(+)，Ki-67(+，>95%)，CK-pan(-)，MUM-1(+)Pax-5(+)，CD21(DC+)，c-Myc(+80%)，Cyclin D1(-)，CD30(-)，ALK(-)，CD23(-)，P53(+90%)，TdT(-)，CD38(+)。EBER(雜交）(-)，C-MYC基因檢測提示MYC/IGH融合基因93%。未做FISH檢測。入院前8個(gè)月開(kāi)始按中華兒科B細胞淋巴瘤推薦方案化療6個(gè)療程（AA+BB+CC+AA+BB+CC）。6療程化療后行停藥前評估檢查，全腹部增強CT提示腹主動(dòng)脈左前方結節影、左下腹部及盆腔團塊影，考慮轉移瘤，進(jìn)一步PET/CT也提示腹腔仍有多發(fā)淋巴瘤浸潤灶。后再予二線(xiàn)R-ICE方案化療2個(gè)療程后復查PET/CT提示治療效果不佳，腹部瘤灶較前增大。隨后繼續給予異環(huán)磷酰胺+美羅華治療，同時(shí)予局部放療10次，劑量不詳。再次復查瘤灶不消，行瘤灶二次活檢后轉入北京博仁醫院?；顧z病理經(jīng)北京兒童醫院及北京大學(xué)第三醫院病理科兩家會(huì )診仍診斷為伯基特淋巴瘤。院外累計化療9療程，局部放療10次，應用5次美羅華。二、入院后復發(fā)灶診斷過(guò)程北京兒童醫院病理診斷（復發(fā)灶穿刺活檢）：（腹壁）非霍奇金淋巴瘤化療后改變，WHO分型符合Burkitt淋巴瘤；穿刺腫瘤成分大部分壞死，殘存腫瘤細胞大部分擠壓變形，僅見(jiàn)少量圓形、橢圓形腫瘤細胞，在結締組織間及脂肪間浸潤；免疫組化結果：CD20(+)，CD19(局灶弱+)，CD22(+)，Ki-69(90%)，Bcl-2(-)，Bcl-6(+)，P53(+)，TdT(-)，CD3(-)，PD-1(-)，CD10(+)，MUN1(-)，PD-L1(-)；原位雜交結果：EBER(-)。北京大學(xué)第三醫院復發(fā)灶病理會(huì )診：結合形態(tài)學(xué)及免疫組化，（腹壁）穿刺組織：Burkitt淋巴瘤。形態(tài)學(xué)見(jiàn)組織壞死明顯，腫瘤細胞退變，不是典型BL改變，結合病史及蛋白水平標記較支持該診斷。腫瘤細胞增殖性高，彌漫強表達CD20。CD19,CD22也表達較好，但較CD20稍弱，細胞略減少。FISH提示C-myc存在斷裂，為陽(yáng)性，支持Burkitt診斷。復發(fā)灶病理及FISH結果如圖1。圖1：復發(fā)灶病理及FISH三、入院后瘤灶評估腹部CT：下腹前壁見(jiàn)腫物影，大小約8.5X8.3X4.0cm 。骨髓形態(tài)及流式正常。腦脊液常規、生化、甩片、流式正常。頭顱MRI未提示明顯異常。 綜合病理、FISH及瘤灶評估結果，診斷：伯基特淋巴瘤（III期，CNS-1）。CAR-T治療過(guò)程患兒在高強度化療、放療后仍有瘤灶進(jìn)展，提示耐藥、預后不良。與家屬溝通病情，以往類(lèi)似治療中進(jìn)展病人再依靠單純化療達到瘤灶完全緩解可能性極小，國外文獻報告再緩解率小于5%。家屬自愿進(jìn)入“CART細胞序貫治療兒童和青年難治復發(fā)成熟B細胞淋巴瘤的I期臨床研究方案（注冊號ChiCTR18000144）”并簽署知情同意書(shū)。采集患兒外周血淋巴細胞，培養以共刺激分子4-1BB提供信號的鼠源化二代CD19 CAR-T細胞。2018-9-25以環(huán)磷酰胺及氟達拉濱預處理，預處理共3天。然后回輸鼠源化CD19 CAR-T細胞7.43×10^5/Kg（d0）。隨后對病人進(jìn)行CART細胞數、細胞因子及生命體征等監測。一、CRS反應2018-10-1（d1）夜間患兒開(kāi)始出現低熱，37.7℃，無(wú)畏寒寒戰，輕微干咳；伴輕微疲乏；熱峰逐步上升（熱峰變化趨勢見(jiàn)圖2），2018-10-1（d11），熱峰達最高，40℃，伴三系水平低，白細胞（0.09-1.55）×10^9/L、中性粒細胞計數（0.02-1.23）×10^9/L，d0最低，d5最高、血紅蛋白（62-98）g/L，d3最低、血小板（13-107）×10^9/L，d3最低、C反應蛋白（0-182.16）mg/L，d9最高。不伴氣促、喘息、發(fā)紺、血氧下降；不伴吐瀉、腹脹、腹痛；無(wú)出血傾向，無(wú)震顫、驚厥等。(CAR-T細胞治療2周內血象變化見(jiàn)圖8；CRS反應情況及應用激素情況見(jiàn)表1).圖2：CAR-T回輸后體溫高峰趨勢表1：CAR-T回輸后CRS反應、評級及使用激素情況細胞因子IL-2,IL-6,IFN-γ，TNF-α，可溶性CD25及CRP水平均在15天內至少達1次高峰，CAR-T細胞水平第15天達高峰，隨著(zhù)臨床觀(guān)察到熱峰逐步下降至正常，細胞因子逐步下降至正常范圍，CAR-T細胞下降至可檢測水平以下。（CAR-T細胞回輸后細胞因子及CRP變化趨勢見(jiàn)圖3，CAR-T細胞水平變化趨勢見(jiàn)圖4）。圖3：CAR-T細胞回輸后細胞因子及CRP變化趨勢圖4：CAR-T細胞水平變化趨勢二、瘤灶變化患兒腹部瘤灶B超監測體積逐步縮小。預處理前B超檢查提示瘤灶7.2*2.3*6.3cm3，回輸前1天5.3*1.2*3.8cm3，回輸后第30天及第44天檢測瘤灶大小分別為1.1*1.3*1.2cm3，1.1 *1.1*1.0cm3，無(wú)明顯變化（腹部B超監測瘤灶大小變化趨勢見(jiàn)圖5）。CAR-T細胞回輸第37天PET-CT提示瘤灶完全緩解，全身未見(jiàn)明顯高代謝灶（CAR-T前后PET-CT對比見(jiàn)圖6）。圖5：腹部B超監測瘤灶大小變化趨勢圖左：CAR-T治療前（2018-8-2）圖右：CAR-T治療后（2018-11-6，CAR-T第37天）圖6：CAR-T前后PET-CT對比三、出院隨訪(fǎng)患兒于CAR-T細胞回輸后第50天出院門(mén)診隨訪(fǎng)，截止2019-1-6（CAR-T回輸第98天），CAR-T細胞監測維持在低水平或可檢測水平以下，一般情況良好，生命體征平穩，腹部B超監測腫物無(wú)明顯變化，血象提示白細胞總數及粒細胞水平仍未恢復至正常水平，隨訪(fǎng)3個(gè)月無(wú)感染及特殊合并癥。??圖7：CAR-T前后細胞免疫對比表2：CAR-T前后體液免疫對比圖8：CAR-T回輸2周內血象變化討論伯基特淋巴瘤（BL）是一種好發(fā)于兒童的高侵襲性B細胞淋巴瘤，為兒童非霍奇金淋巴瘤中最常見(jiàn)的病理類(lèi)型。應用高強度、短療程的化療方案治療BL取得很好的療效，特別是利妥昔單抗的應用使高危組患者的5年無(wú)事件生存率也已達到80%。但是仍然有10-15%的Burkitt淋巴瘤患者化療失敗，一旦化療強度稍弱或化療有延遲，腫瘤細胞會(huì )快速產(chǎn)生耐藥，再化療無(wú)效，很難再次達到緩解，失去治愈可能。國際普遍報告治療中進(jìn)展及近期復發(fā)患者存活率低于5%。本病例患者確診為伯基特淋巴瘤，在常規高強度化療、聯(lián)合利妥昔單抗瘤灶仍不緩解，為難治性腫瘤。國際上關(guān)于難治復發(fā)伯基特淋巴瘤的治療策略推薦為以R－ICE方案為首選的二線(xiàn)化療方案，達到緩解后行造血干細胞移植，但是本病人對二線(xiàn)的R－ICE方案也沒(méi)有反應，甚至應用了兒童很少應用的大劑量放療也無(wú)效，提示很難達到緩解，帶瘤移植存活率仍然為零，以往類(lèi)似情況下只能放棄治療。近年來(lái)，自體嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）治療難治復發(fā)白血病取得成功，繼之，2017年又有CAR-T治療成人彌漫大B細胞淋巴瘤取得成功的報告，并已有多個(gè)臨床試驗數據證明CD19 CAR-T細胞可以治療多種亞型B細胞淋巴瘤，包括濾泡淋巴瘤，套細胞淋巴瘤和邊緣區淋巴瘤等。但是尚未見(jiàn)到CAR-T治療Burkitt淋巴瘤的報告。本例難治性Burkitt淋巴瘤患兒對自體嵌合抗原受體CD19 CAR-T治療效果顯著(zhù)，一次細胞回輸后即達到完全緩解狀態(tài)，說(shuō)明CAR-T對難治Burkitt淋巴瘤療效好。治療中患兒對CAR-T細胞治療耐受性好，雖然出現發(fā)熱等I級CRS副反應，對癥處理后即可平穩度過(guò)（CAR-T回輸2周內血象變化見(jiàn)圖8），說(shuō)明密切觀(guān)察及對癥治療后副作用是可控制的，整體是安全有效的。

據近期浙江衛視等媒體報道,采用上海雅科生物科技有限公司研發(fā)的CAR-T細胞技術(shù)，浙江大學(xué)醫學(xué)院附屬第一醫院骨髓移植中心成功治療了一名來(lái)自以色列的終未期多發(fā)性骨髓瘤患者Tali。Tali，一名以色列畫(huà)家，十幾年前曾在中國美院當過(guò)客座教授。6年前，她在以色列當地被確診為高危IgG、κ輕鏈型多發(fā)性骨髓瘤，確診時(shí)Tali已經(jīng)出現嚴重的胸椎骨折，隨后接受骨科脊椎固定手術(shù)，防止骨折進(jìn)展引起肢體癱瘓。多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種全球范圍內的高發(fā)的惡性血液病。臨床上表現多樣，主要有貧血、骨痛、腎功能不全、感染、出血等癥狀。目前，國際上常見(jiàn)的治療方式為化療、放療和靶向藥物治療，但是仍無(wú)法根治疾病，最終會(huì )進(jìn)展為無(wú)藥可治，宣判“死刑”。 Tali確診后經(jīng)歷了2次自體造血干細胞移植，不幸3次均復發(fā)。后續輾轉以色列、法國等多個(gè)歐洲國家著(zhù)名癌癥中心，用盡了全球范圍內幾乎所有針對多發(fā)性骨髓瘤的治療手段，但效果仍不理想。Tali難以忍受全身骨痛，因為疼痛，她甚至不能和常人一樣躺著(zhù)睡覺(jué)，只能坐在椅子上睡覺(jué)，并需要不斷服用止痛藥緩解疼痛。Tali的家人多方打聽(tīng)之下，最后經(jīng)過(guò)歐洲骨髓移植學(xué)會(huì )前主席Professor Mohamad Mohty介紹到具有豐富的CAR-T細胞治療經(jīng)驗的浙大一醫院骨髓移植中心黃河教授團隊進(jìn)行治療。10月8日，Tali入住浙大一院骨髓移植中心病房，經(jīng)臨床檢測發(fā)現Tali骨髓中的骨髓瘤細胞高達32.7%，她面色蒼白，疲態(tài)盡顯，全身骨骼疼痛，只能靠長(cháng)期口服止痛藥。Tali與浙大一院血液科骨髓移植中心專(zhuān)家團隊黃河教授及其團隊立即對Tali的身體情況進(jìn)行了完整而細致的評估，最終制定了三步走的治療策略：第一步，采集Tali體內T淋巴細胞來(lái)制備CAR-T細胞。第二步，順利回輸CAR-T細胞，徹底清除癌細胞。第三步，安全渡過(guò)細胞因子釋放綜合征等CAR-T并發(fā)癥，達到免疫和造血功能的恢復。10月11日，Tali體內的T淋巴細胞被采集出來(lái)，送到了上海雅科生物科技有限公司張鴻聲教授團隊的GMP標準實(shí)驗室，對Tali的T淋巴細胞進(jìn)行了基因改造，讓這些原本對于殺傷癌細胞“無(wú)能為力”的T淋巴細胞，在實(shí)驗室給他們裝上了針對識別骨髓瘤癌細胞的“GPS導航系統”，成為了精準打擊癌細胞“彈無(wú)虛發(fā)、百發(fā)百中”的“導彈”。在經(jīng)過(guò)實(shí)驗室培養后，據檢測CAR-T細胞的轉染效率達66%，已達到國際最先進(jìn)制備水平。采集后第10天，CAR-T細胞順利回輸到Tali體內。在CAR-T細胞回輸后的第2天，Tali出現了預期中的寒戰高熱等癥狀，這是CAR-T細胞殺傷骨髓瘤細胞且在體內擴增時(shí)出現的細胞因子釋放綜合征，在黃河教授帶領(lǐng)的醫護團隊保駕護航及Tali家人精心陪護下順利渡過(guò)了難關(guān)。在CAR-T細胞回輸后第11天，Tali外周血的κ輕鏈和免疫球蛋白G均降至正常范圍，骨髓里已經(jīng)找不到骨髓瘤細胞了。目前，Tali骨痛消失，浮腫、皮疹消退，她將在血象完全恢復后啟程返回以色列。病房里，Tali和丈夫很恩愛(ài)在Tali到浙大一院骨髓移植中心治療之前，今年7月，來(lái)自黎巴嫩的多發(fā)性骨髓瘤患者貝里斯，也慕名來(lái)到浙大一院骨髓移植中心，接受了上海雅科生物科技有限公司制備的CAR-T細胞治療，病情得到完全緩解。上海雅科生物科技有限公司秉承“研發(fā)為醫療和健康服務(wù)”的宗旨，瞄準國際一流水平的細胞免疫治療技術(shù)，不斷為腫瘤細胞免疫治療提供有效的治療手段。目前，雅科生物科技研發(fā)的CAR-T細胞療法已有重大突破，開(kāi)發(fā)出多個(gè)針對惡性血液腫瘤的CAR-T細胞療法，其中包括B細胞白血病、淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤，霍奇金淋巴瘤，急性髓性白血病等疾病。相關(guān)工作已由合作醫院在2016和2017年的歐洲和美國血液年會(huì )上多次以口頭發(fā)言的方式進(jìn)行了成果展示，部分結果發(fā)表在2017年的國際知名學(xué)術(shù)期刊《Leukemia》（影響因子12.104）上。最近，雅科生物科技研發(fā)的人源化CD22-CAR-T細胞治療的臨床研究結果由合作醫生在第23屆歐洲血液學(xué)年會(huì )（EHA）上進(jìn)行了口頭發(fā)言，成為國內外媒體追蹤的熱點(diǎn)。轉載自：浙醫在線(xiàn)，轉載僅作觀(guān)點(diǎn)分享，版權歸原作者所有，如有侵犯版權，請及時(shí)聯(lián)系我們。原文鏈接:https://mp.weixin.qq.com/s/AsAzonwacuXqjmrJ8DeEOw

他，曾接受過(guò)兩次自體造血干細胞移植，均以復發(fā)告終；他，嘗遍了全球治療骨髓瘤的各類(lèi)已上市或正在研發(fā)中的新藥，但癌細胞數量未見(jiàn)減少；他，跑遍了歐美著(zhù)名癌癥研究中心，得到的卻是漫長(cháng)的等待。他來(lái)自號稱(chēng)“中東小巴黎”的黎巴嫩首都貝魯特，是當地一位從事石料產(chǎn)業(yè)的商界“風(fēng)云人物”，其業(yè)務(wù)遍布歐亞大陸，在中國香港、廈門(mén)、廣州也都有貿易往來(lái)。但是，6年前那場(chǎng)突如其來(lái)的多發(fā)性骨髓瘤，改變了他的生活。而來(lái)杭就診，轉變了他的人生軌跡。浙大一院病房?jì)菷ares與醫生談笑風(fēng)生9月10日，在浙江大學(xué)醫學(xué)院附屬第一醫院骨髓移植中心病房，一位異國面孔Fares正與醫護人員談笑風(fēng)生。當得知待會(huì )記者要來(lái)采訪(fǎng)，原本穿著(zhù)病號服的他，還精心打扮了一翻?！案兄x醫護人員的悉心照護，讓我的生命得以重生?！苯邮懿稍L(fǎng)時(shí)，Fares在手機備忘錄上，寫(xiě)下了這段感謝信，并用英文大聲朗讀了出來(lái)。在Fares身上，到底發(fā)生了什么？他為何來(lái)中國就診？且對中國醫生再三感激疾病復發(fā)前的Fares和妻子多年求醫 黎巴嫩商界大亨深陷骨髓瘤  對Fares來(lái)說(shuō)，最近這六年來(lái)，像是一場(chǎng)噩夢(mèng)。一場(chǎng)突如其來(lái)的多發(fā)性骨髓瘤徹底改變了他的人生。2012年6月，Fares突然感到全身骨骼疼痛，還伴有發(fā)燒癥狀，持續一周后入住貝魯特當地醫院，很快被確診為K輕鏈型多發(fā)性骨髓瘤。多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種全球范圍內的高發(fā)的惡性血液病。臨床上表現主要有貧血、骨痛、腎功能不全、感染、出血等癥狀。目前國際上常見(jiàn)的治療方式為化療、放療和靶向藥物治療，但仍無(wú)法根治疾病，最終進(jìn)展為無(wú)藥可治，被宣判“死刑”。2012年9月，Fares在當地醫院接受自體造血干細胞移植，身體逐漸康復，但僅維持了四年癌細胞便死灰復燃。于是，2016年10月，Fares再次接受自體造血干細胞移植，不幸的是，還沒(méi)到一年癌細胞又卷土重來(lái)。整個(gè)2017年，Fares輾轉法國、美國等多個(gè)全球著(zhù)名的癌癥中心，幾乎用盡了目前全球范圍內所有針對多發(fā)性骨髓瘤的治療手段，花費上千萬(wàn)巨額治療費用，但治療效果仍不理想。2018年5月18日，Fares再次就診于腫瘤專(zhuān)科排名全球第4的美國哈佛大學(xué)醫學(xué)院癌癥專(zhuān)附醫院——Dana-Farber癌癥研究院，渴望獲得最新的國際前沿治療手段“CAR-T療法”。對Fares而言，這是最后的救命稻草。然而，一方面由于自身血小板過(guò)低，該醫院對Fares進(jìn)行評估后覺(jué)得無(wú)法進(jìn)行CAR-T治療，且如果執意要用CAR-T療法，Fares的等待時(shí)間將會(huì )長(cháng)達9個(gè)月。漫長(cháng)的等待，無(wú)疑是無(wú)望。在病魔面前，Fares痛苦不堪，身心都受到劇烈的重創(chuàng )，體重足足比原來(lái)瘦了30斤。絕望，充斥進(jìn)他的生活。當Fares準備放棄時(shí)，一通來(lái)自歐洲骨髓移植學(xué)會(huì )前主席Professor Mohamad Mohty的電話(huà)改變了他的命運。經(jīng)Mohty教授介紹，Fares了解到，在中國杭州，浙江大學(xué)醫學(xué)院附屬第一醫院血液科骨髓移植中心黃河教授團隊是中國開(kāi)展CAR-T細胞治療最早、病例數最多、臨床經(jīng)驗最豐富的臨床研究中心之一。Fares立即改簽機票，于2018年7月5日飛抵中國杭州，尋求中國CAR-T“神藥”。浙大一院多學(xué)科診治團隊一波三折 CAR-T療法終“起死回生”這是Fares第一次來(lái)杭州。在抵達杭州的首日，他和愛(ài)人去了趟西湖。因為他不確定，這最后的救命藥，能否挽回自己岌岌可危的性命。在Fares來(lái)杭的行李箱內，一半以上空間都被各種藥物占據，這些都是全球最新研制、正在開(kāi)發(fā)的治療骨髓瘤的藥物，也是Fares多年來(lái)嘗遍世界各類(lèi)治療藥物的佐證。7月6日，Fares入住浙大一院骨髓移植中心病房。據骨髓移植中心副主任醫師胡永仙回憶，當時(shí)Fares身體狀態(tài)非常糟糕——面色蒼白，疲態(tài)盡顯，皮膚上布滿(mǎn)了出血點(diǎn)，滿(mǎn)身淤青，腎功能不全，全身骨骼疼痛，只能靠止痛藥和輸血維持生命。檢查報告顯示，Fares血液內骨髓瘤細胞占據64%，且血小板只有1萬(wàn)，而正常人的血小板10萬(wàn)以上?！安∈烽L(cháng)、化療次數多，腫瘤負荷大，全身骨骼被骨髓瘤細胞浸潤，并有多種并發(fā)癥?！?骨髓移植中心主任黃河教授捏了一把汗，這對整個(gè)團隊來(lái)說(shuō)都是場(chǎng)嚴峻的考驗。Fares行李箱內的半箱藥CAR-T療法的關(guān)鍵是采集患者體內T淋巴細胞來(lái)制備CAR-T。但因Fares多次化療，加之二次造血干細胞移植術(shù)，造血場(chǎng)所全部被癌細胞霸占，幾乎毫無(wú)造血功能，淋巴細胞極其低下，醫護人員根本無(wú)法采集到足量的T淋巴細胞來(lái)制備CAR-T細胞。盡管難上加難，但看到Fares深邃眼睛中對生命的渴望，黃河教授團隊決定奮力一搏、義無(wú)反顧接下來(lái)這一挑戰。黃河教授團隊在經(jīng)過(guò)長(cháng)達兩周的精準治療下，緩慢地恢復了Fares的部分造血功能。7月20日，是個(gè)激動(dòng)人心的日子。在妻子和兩個(gè)女兒的陪同下，Fares來(lái)到骨髓移植中心血細胞采集室。他平靜地躺在采集床上，內心充滿(mǎn)期待。Fares身上的血液通過(guò)先進(jìn)的血細胞分離機緩慢流入管子，又從另一端管子采集到了充足的T淋巴細胞，而其他血液成份又回到了他的體內。采集到了Fares足夠的T淋巴細胞，這是成功的第一步。此刻，躺在采集床上的Fares感慨萬(wàn)千，情不自禁地豎起了大拇指。采集工作結束后，工作人員立即把細胞送到浙大一院骨髓移植中心合作方雅科生物科技有限公司，在張鴻聲教授團隊的GMP標準實(shí)驗室對淋巴細胞進(jìn)行基因改造和制備，最終讓這些原本對于殺傷癌細胞“無(wú)能為力”的T淋巴細胞，在實(shí)驗室給他們裝上了針對識別骨髓瘤癌細胞的“GPS導航系統”，成為了精準打擊癌細胞“彈無(wú)虛發(fā)、百發(fā)百中”的“導彈”。在經(jīng)過(guò)實(shí)驗室10天的培養后，據檢測CAR-T細胞的轉染效率達43%，已達到國際最先進(jìn)制備水平。7月30日，Fares終于盼來(lái)了CAR-T細胞回輸的日子。當天下午，躺在特定的百萬(wàn)級無(wú)菌層流病床中，Fares知道，這些看起來(lái)“不起眼”的CAR-T細胞將在他體內大量繁殖擴增，并與那些在他體內抗爭6年的癌細胞發(fā)生一場(chǎng)無(wú)硝煙的激烈戰斗。到了治療的最后關(guān)卡。黃河教授介紹說(shuō)，CAR-T細胞回輸后面臨的最重要挑戰就是細胞因子釋放綜合征等并發(fā)癥，是由CAR-T細胞在體內短時(shí)間擴增并釋放殺傷“癌細胞”的武器所引起，因此整個(gè)團隊及護理人員嚴密監測病情，嚴陣以待。果然，在回輸后第3天，Fares出現了持續高燒，精神萎靡，食欲不振等癥狀，體溫最高達40攝氏度?！拔覀兠刻鞕z測Fares體內的CAR-T細胞含量，最高達74%，表明殺傷癌細胞的‘導彈’在Fares體內擴增很好，殺傷力強，但也預示著(zhù)嚴重細胞因子風(fēng)暴發(fā)生的可能性就越大?！焙老筛敝魅吾t師說(shuō)，嚴重的細胞因子釋放綜合征可導致低血壓休克、低氧血癥、腎功能衰竭等危及生命。護理團隊一刻都不敢放松，每天精細護理，頻繁翻身，時(shí)刻關(guān)注患者生命體征，用流利的英文跟患者及其家屬進(jìn)行心理輔導。特別是在病情最危重時(shí)刻，黃河教授帶領(lǐng)的醫療和護理團隊積極采用靜脈營(yíng)養、補液、抗感染、輸注血制品，關(guān)注大小便，對每個(gè)細節無(wú)微不至。憑著(zhù)骨髓移植中心豐富的CAR-T細胞治療臨床經(jīng)驗，Fares在最佳時(shí)間點(diǎn)應用了治療細胞因子釋放綜合征的特效藥IL-6受體拮抗劑，體溫從40度恢復到了正常。CAR-T細胞回輸后的第8天，好消息不斷傳來(lái)， Fares骨髓里已經(jīng)找不到癌細胞了，骨骼疼痛也消失了。但是，戰斗并未結束，Fares因造血功能差，仍然經(jīng)歷了長(cháng)達一個(gè)月的低細胞期。醫護人員要確保低細胞期不感染并努力促進(jìn)造血功能恢復。在無(wú)菌層流床里的一個(gè)月，Fares通過(guò)自己頑強的意志，家人的悉心照料和骨髓移植中心醫護人員的不懈努力，終于在8月31日這一天，走出了無(wú)菌層流病床，轉入了VIP病房?！癐 would visit you directly if I knew you before!”，Fares非常感激地握住黃河教授的手這樣說(shuō)到。當問(wèn)及中西方就醫差別時(shí)，Fares說(shuō)，感覺(jué)中國醫療水平已和國際水平相當，且不需要花費太長(cháng)時(shí)間在預約等待上。Fares特地從黎巴嫩飛過(guò)來(lái)的女兒，也一直夸贊說(shuō)這里的護士技術(shù)高超，抽血打針“一針見(jiàn)血”，醫生醫術(shù)高超，這是一次非常棒的就醫體驗。在VIP病房?jì)?，Fares笑容滿(mǎn)面，容光換發(fā)，和剛入院時(shí)判若兩人。此時(shí)，他已經(jīng)迫不及待地在手機和電腦上開(kāi)始了自己熟悉的業(yè)務(wù)工作，期待早日回國開(kāi)始新生活。Fares最新的檢測結果顯示，體內骨髓瘤細胞已小于0.01%，免疫球蛋白、血小板等指標趨于正常水平。9月11日，Fares將和妻子一同乘飛機回到黎巴嫩。屆時(shí)，浙大一院骨髓移植中心會(huì )通過(guò)遠程會(huì )診對Fares進(jìn)行密切隨訪(fǎng)觀(guān)察。Fares夫婦與黃河教授（左一）及團隊成員合影轉載自：浙江日報健康吧，轉載僅作觀(guān)點(diǎn)分享，版權歸原作者所有，如有侵犯版權，請及時(shí)聯(lián)系我們。原文鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/VvNsaFrlcIGY3dIC_FKmCQ

近來(lái)，采用上海雅科生物科技有限公司研發(fā)的CD19-CAR-T細胞技術(shù)，北京博仁醫院治療了一例急性B淋巴細胞白血病/淋巴瘤單純髓外復發(fā)的患兒，在CAR-T細胞回輸一個(gè)月后評估，患兒血象恢復，骨髓及腦脊液分子學(xué)緩解， PET-CT檢查全身多發(fā)高代謝灶較前消失，為防止腫瘤復發(fā)，患兒還將接受雅科生物科技研發(fā)的人源化CD22-CAR-T細胞治療。為此，北京博仁醫院兒童血液科潘靜主任對患兒的治療作了病例分享。轉自《腫瘤瞭望》。病例介紹患兒，女，7歲。急性B淋巴細胞白血病/淋巴瘤（中危，CR1），中樞神經(jīng)系統白血病, 按CCLG-15方案中?；?年，右下頜腫大1月入院。 確診過(guò)程： 2018-05-21 首診入院2018年4月患兒無(wú)明顯誘因出現右下頜進(jìn)行性腫大，最大約8cm×5cm×4cm，伴觸痛，皮溫高，不伴發(fā)熱、頭暈頭痛及惡心嘔吐。在當地醫院抗感染療效欠佳，期間反復復查骨髓及腦脊液均未見(jiàn)異常。2018年5月15日在外院行右下頜腫塊穿刺，病理活檢提示：形態(tài)學(xué)符合淋巴瘤，免疫組化：MPO(局灶少數+), CD20 (散在+),PAX-5 (彌漫+)， TdT+, Ki-67（約90%+）, CD7-, CD3-, 符合“B淋巴母細胞性白血病/淋巴瘤”診斷。為求進(jìn)一步診治，2018-05-21收入博仁醫院。入院后PET-CT檢查：右側頸部、頜下及鎖骨上多發(fā)軟組織及腫塊，葡萄糖代謝增高，（SUV1.2/1.7）符合B淋巴母細胞性淋巴瘤/白血病表現；右側下頜支骨質(zhì)受累破壞；全身多處骨髓葡萄糖代謝彌漫性不均勻增高，部分髓腔內軟組織影，符合腫瘤廣泛骨浸潤表現。 入院整理初發(fā)病病史：患兒初發(fā)病血常規白細胞最高9.4×109/L。骨髓MICM分型（外院）：形態(tài)（M）94.2%為原始幼稚淋巴細胞，胞體大，核規則，胞漿少，染藍色，部分細胞見(jiàn)空泡。流式免疫分型（I）：84.5% 異常幼稚B淋巴細胞，高表達CD19, CD22, CD38, HLA-DR, CD58, cCD79a, 部分表達CD10,不表達cIgM。細胞遺傳學(xué)（C）：46, XX, der(19)t(1;19)(1;19)(q22; p13) [10]分子生物學(xué)（M）: 融合基因篩查 E2A-PBX1融合基因陽(yáng)性，未定量。血液腫瘤相關(guān)基因突變未查。（初發(fā)?。┤硭柰庠u估：腦脊液甩片+流式免疫分型提示存在白血病細胞。影像學(xué)未評估。診斷與鑒別診斷思路1.原急性B淋巴細胞白血病/淋巴瘤髓外復發(fā)： 患兒初發(fā)病時(shí)骨髓染色體存在t（1；19）（q22；p13），雖不是常見(jiàn)的t（1；19）（q23；p13），但融合基因篩查存在E2A-PBX1陽(yáng)性?？紤]患兒為急性B淋巴細胞白血病/淋巴瘤伴E2A-PBX1陽(yáng)性，故入院時(shí)右下頜包塊高度懷疑為本病的髓外復發(fā)，需要做右下頜腫塊組織的E2A-PBX1檢測以明確診斷。2.繼發(fā)淋巴瘤：患兒初發(fā)病時(shí)雖融合基因篩查存在E2A-PBX1陽(yáng)性，但未通過(guò)FISH及融合基因定量驗證。治療過(guò)程中也未進(jìn)行E2A-PBX1融合基因定量的監測，無(wú)法評估患兒何時(shí)達到分子學(xué)緩解。右下頜包塊僅做了病理及免疫組化，未行流式細胞學(xué)檢測比較其免疫表型是否與初發(fā)病骨髓腫瘤細胞免疫表型一致，故不能排除繼發(fā)淋巴瘤的可能。 確診方法： 入院時(shí)患兒骨髓及腦脊液均未檢測到腫瘤細胞，為驗證初發(fā)病時(shí)的診斷，故取患兒初發(fā)病骨髓玻璃涂片及右下頜包塊病理白片行TCF3/PBX1 FISH檢測?；純撼醢l(fā)病骨髓玻璃涂片FISH結果（見(jiàn)圖1）：在分析的400個(gè)骨髓細胞中，檢測到TCF3/PBX1基因位點(diǎn)融合的細胞數為114（28.5%），大于陽(yáng)性結果判讀閾值, 提示存在E2A-PBX1融合基因。證實(shí)患兒為急性B淋巴細胞白血病/淋巴瘤伴E2A-PBX1融合基因陽(yáng)性。右下頜組織病理白片FISH結果：在分析的100個(gè)組織細胞中，融合細胞比率為34%，大于融合陽(yáng)性結果判讀閾值，提示存在E2A-PBX1融合基因。證實(shí)患兒右下頜包塊中的腫瘤細胞也存在E2A-PBX1融合基因，最終確診患兒為急性B淋巴細胞白血病/淋巴瘤伴E2A-PBX1融合基因陽(yáng)性，髓外復發(fā)。圖1、初發(fā)病骨髓玻璃涂片和病理活檢組織FISH檢測治療過(guò)程患兒初發(fā)病后經(jīng)過(guò)一年治療,PET-CT顯示早期髓外廣泛復發(fā)，提示預后不良。本次入院后給予VLD（Dex 20mg/m2×4d+L-ASP 1萬(wàn)單位×4d+VDS 1mg d1）再誘導方案后，患兒腫塊短暫縮小后迅速增大，通過(guò)化療完全緩解及長(cháng)期無(wú)病生存概率低，家屬自愿進(jìn)入自體鼠源化CD19-CAR-T細胞臨床臨床。遂采集患兒外周血PBMC，培養鼠源化CD19-CAR-T細胞。2018-05-28至2018-06-04行CAR-T細胞前預處理方案： VLD+IDA+Flud+CTX2018-06-06 (0d) 回輸CD19-CAR-T細胞，細胞數為4.28×106/kg。2018-06-10 (+4d)  發(fā)熱，右下頜包塊迅速增大，皮溫高，觸痛，拒觸。2018-06-12 (+6d)  ALT/AST升高 4倍， 全身潮紅，水腫。右下頜包塊進(jìn)行性腫大，累及下頜體及頸部，壓迫氣管。給予甲強龍20mg入壺控制CRS。2018-06-14 （+8d）熱平，肝功恢復正常，全身水腫消失，右下頜腫塊消失，CRS等級2級（見(jiàn)圖2-3）。2018-07-09 （+33d）血象恢復，骨髓及腦脊液評估：分子學(xué)緩解狀態(tài)。影像學(xué)評估 PET-CT（見(jiàn)圖4）: 全身多發(fā)高代謝灶較前消失。圖2、患兒治療過(guò)程中體溫變化圖3、患兒治療前后對比  治療前                                                    治療后+33d圖4、治療前后影像學(xué)檢查（PEC-CT）圖5、治療過(guò)程中CART細胞比例變化下一步治療方案 2018-07-13至2018-08-03患兒行頭顱+全脊髓+右下頜局部放療，患兒家屬拒絕行異基因造血干細胞移植，家族性遺傳易感基因篩查（見(jiàn)圖6）提示無(wú)明確致病的高?；?，故擬于2018-08-10再行自體人源化CD22-CAR-T細胞序貫治療。圖6、家族血液腫瘤遺傳易感基因篩查原文鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/DgE-ri3X8cPyfgj4RMKh7Q

p.p1 {margin: 0.0px 0.0px 0.0px 0.0px; text-align: center; font: 19.0px 'Microsoft YaHei'; color: #444444; -webkit-text-stroke: #444444} span.s1 {font-kerning: none}電影《我不是藥神》有這樣一個(gè)鏡頭：慢性粒細胞白血病患者呂受益，病情到了急變期，因不想拖累家庭而選擇自殺。其自殺促使主角程勇重新開(kāi)始販賣(mài)印度仿制藥，影片由此開(kāi)啟第二幕……　　假如呂受益碰到的，是現在的河南省人民醫院血液內科團隊，或許劇情會(huì )改寫(xiě)?！　“籽』颊咄跖科鸩〖礊镃ML急淋變伴耐藥基因（Y253H及E255K/V突變），達沙替尼口服及化療不耐受，單倍體造血干細胞移植術(shù)后復發(fā)……　　整個(gè)治療過(guò)程挑戰不斷、困難重重，患者一度有放棄治療的念頭，但其女兒及家人都表示，不惜一切代價(jià)來(lái)挽救其生命。河南省人民醫院血液內科主任孫愷帶領(lǐng)的CAR-T治療團隊，應用異基因CD19和CD22多靶點(diǎn)CAR-T細胞序貫治療患者。目前，患者病情得到控制，達到了分子學(xué)緩解；并且治療安全、患者耐受性好?！　〗?，王女士在家人的陪伴下，來(lái)河南省人民醫院復診。她面色紅潤，自在地和家人閑聊，很難想象她曾經(jīng)逃過(guò)了一道道生死關(guān)?！　【戎纹阂徊ㄈ邸　〉谝魂P(guān)：嚴重耐藥、化療不耐受　　發(fā)熱、乏力，開(kāi)始以為只是感冒，卻不想口服退燒藥物一周多仍不見(jiàn)好轉，先后去區級醫院、市級醫院、省級醫院檢查，初診為慢性髓系白血病，且已經(jīng)進(jìn)展到兇險的急淋變期?！　”疽詾橄衿渌颊咭粯?，可以經(jīng)受住化療加口服藥物靶向治療，促使病情好轉，卻不料想化療不耐受；做ABL1基因檢測，又發(fā)現存在伊馬替尼、尼洛替尼耐藥的位點(diǎn)；口服達沙替尼后卻不能進(jìn)食，即使用強止吐藥物依然控制不住嘔吐，迫使達沙替尼停用?！　⊥跖康闹鞴茇撠熱t生王臻副主任醫師介紹，慢性髓系白血病又稱(chēng)慢粒白血病，簡(jiǎn)稱(chēng)CML，患者一般會(huì )經(jīng)歷三個(gè)階段：慢性期、加速期、急變期，初診患者一般都處于慢性期。但王女士確診后已經(jīng)在第三期（CML急淋變伴耐藥基因），病情異常兇險。常規藥物治療效果不佳，使用靶向藥物治療，患者又無(wú)法耐受?！　≡趺崔k？化療是治療慢性髓系白血病急淋變的必要方法，還得勸王女士接受化療。王臻為王女士定制了一次小劑量的VDP（長(cháng)春新堿+柔紅霉素+強的松）方案化療，王女士耐受得住，且癥狀有所好轉，增加了對化療的信心，隨后又進(jìn)行了幾次化療，但一直未達到治療目標即完全緩解?！　〉诙P(guān)：造血干細胞移植手術(shù)成功，2個(gè)月后復發(fā)　　為了尋求更好的生存質(zhì)量，治療組長(cháng)楊靖和王臻副主任醫師建議王女士做造血干細胞移植?！　≡煅杉毎浦睬靶枳鯤LA配型檢查。一般而言，孩子從父親、母親那里各繼承了一半的基因，檢測10個(gè)基因位點(diǎn)，配型結果一般是半相合，常見(jiàn)的是7-8個(gè)位點(diǎn)一致。而幸運的是，王女士和女兒的匹配結果是全相合，10個(gè)位點(diǎn)一致。這在親子配型中大約為幾十萬(wàn)分之一的幾率。而且在一般情況下，配型貼合程度越高，供者越年輕，移植效果越好?！　⊥跖康呐畠簽榱伺浜细杉毎浦?，推遲了備孕，積極配合醫生做好準備。王女士的愛(ài)人也鼓勵她，說(shuō)這么小的幾率都讓咱家趕上了，一定能好?！　【瓦@樣，在幸運的籠罩下，今年3月中旬王女士接受了造血干細胞移植術(shù)，術(shù)后2個(gè)月查2次嵌合度都在99%以上，意味著(zhù)手術(shù)很成功。本以為今后可以像正常人一樣生活，卻沒(méi)想到6月10日，王臻突然接到其愛(ài)人的電話(huà)，詢(xún)問(wèn)“王女士腿疼，能否吃止痛藥？”　　職業(yè)敏感提醒王臻，王女士的情況不容樂(lè )觀(guān)，需要趕緊到醫院檢查。第2天，王女士趕到醫院，厄運再次出現，慢性髓系白血病急淋變病情全面復發(fā)?！　〉谌P(guān)：大膽選擇CAR-T細胞技術(shù)治療　　怎么辦？血液病專(zhuān)家楊靖、王臻及參加病例討論會(huì )診的其他醫生再次感到棘手。先給予VP方案緩解王女士病情的同時(shí)，他們開(kāi)始思索下一步治療方案?！　《我浦?？風(fēng)險很大，結果也未必理想；對于難治性白血病，目前世界上頂尖技術(shù)是CAR-T細胞治療，即采用基因編輯手段，將自身T淋巴細胞在實(shí)驗室加以改造，給他們加上“瞄準器”，再放回體內，對癌細胞實(shí)施“精準打擊”?！　⊙簝瓤浦魅螌O愷、治療組長(cháng)楊靖和王臻副主任醫師與患者及家屬反復溝通，征得他們同意后，決定實(shí)施該方案?！　∨c上海雅科生物科技有限公司張鴻聲教授合作，河南省人民醫院血液內科陳玉清、郭建民、臧玉柱等血液病專(zhuān)家，之前已經(jīng)有6例采用CAR-T細胞技術(shù)治療多種難治性白血病/淋巴瘤患者的經(jīng)驗，科室醫務(wù)人員多次商討、精細制定了診療方案?！　⌒律?一次成功的突破性創(chuàng )新　　創(chuàng )新一：用患者女兒而不是患者本人的T淋巴細胞　　“既然是自身T淋巴細胞，就需要從患者本人身上采集、分離T細胞，再進(jìn)行培養、擴增、使用?！睏罹刚f(shuō)，這也是CAR-T細胞治療的臨床通用手段，其有優(yōu)勢也有劣勢?！　?yōu)勢是采用患者自體細胞不會(huì )引發(fā)排斥反應，劣勢是此類(lèi)細胞數量不足、質(zhì)量較差，也有可能對體內癌細胞“見(jiàn)怪不怪、愛(ài)搭不理”，影響治療效果?！　⊥跖縿偨邮茉煅杉毎浦彩中g(shù)沒(méi)多久，且當時(shí)外周血細胞數目較低，身體狀況差；采集自身T細胞進(jìn)行治療的劣勢可能會(huì )更明顯?！　≡趺崔k？治療團隊再次做了一個(gè)大膽決定：用王女士女兒的細胞來(lái)培養CD19和CD22多靶點(diǎn)CAR-T細胞，即采用異基因多靶點(diǎn)CAR-T細胞序貫治療慢性髓系白血病急淋變?！　∵@在國內外尚無(wú)先例。不過(guò)，王女士緊急而又特殊的病情，還是讓河南省人民醫院血液內科的醫生們決定冒險一試?！　⊥跖颗畠旱腡細胞培養結果也給了臨床醫生更大的信心。據負責本患者CAR-T細胞培養擴增工作的省醫血液研究所實(shí)驗室主管技師張磊介紹，從其血液中采集、分離出的T細胞質(zhì)量好、活性好，擴增容易，有助于取得更好的療效?！　?chuàng )新二：顛覆認知的發(fā)現　　2018年7月7日，治療團隊給王女士回輸了培養出來(lái)的CD19CAR-T細胞。為了達到較好的療效，治療團隊為患者輸注了規定范圍內的最大劑量?！　⊙嚎谱o理團隊的觀(guān)察、反饋以小時(shí)計算，隨時(shí)關(guān)注生命體征變化。輸注后發(fā)熱到39攝氏度，一些常見(jiàn)的低血壓、腦水腫、臟器功能減退等不良反應并未出現?！　?月26日，王女士到醫院復查，治療團隊驚喜地發(fā)現，利用現有技術(shù)，他們在王女士血液里檢測不到白血病細胞，這意味著(zhù)從分子生物學(xué)角度，王女士病情得到了深度緩解?！　檫M(jìn)一步鞏固療效，防止白血病復發(fā)，2018年8月11日，河南省人民醫院血液內科的醫生們又為王女士回輸了培養出來(lái)的CD22CAR-T細胞，治療過(guò)程順利?！　≈链?，世界首例異基因多靶點(diǎn)CAR-T細胞序貫治療慢性髓系白血病急淋變在河南省人民醫院成功實(shí)施?！　≡谘簝瓤浦魅螌O愷看來(lái)，這次成功治療，不僅意味著(zhù)河南省治療白血病水平上了一個(gè)新臺階，還顛覆了傳統醫療的認知?！　　皯肅AR-T細胞技術(shù)治療白血病，療效好、不良反應大，幾乎是業(yè)內共識。如何在療效和副作用之間找到一個(gè)最佳平衡點(diǎn)，讓患者最大獲益，非常關(guān)鍵?！睂O愷說(shuō)，王女士輸注后除發(fā)熱到39攝氏度，一些常見(jiàn)的低血壓、腦水腫、臟器功能減退等不良反應并未出現。這與之前人們認為的“療效與副反應成正比”的慣例不一致?！　　斑@是一個(gè)顛覆認知的發(fā)現。我們已經(jīng)把它整理出來(lái)并投稿國際會(huì )議，今年年底在美國召開(kāi)的世界頂級白血病會(huì )議上向世界同行分享?！睂O愷說(shuō)?！　?chuàng )新三：異基因多靶點(diǎn)CAR-T細胞序貫治療與靶向治療的完美結合　　不止是分享，河南省人民醫院血液內科的醫生們還很關(guān)注患者出院后的鞏固治療?！　?月11日，王女士再次來(lái)醫院，按照治療計劃，河南省人民醫院血液內科的醫生們又為王女士回輸了培養出來(lái)的CD22CAR-T細胞，除給予其序貫治療外，王女士也按計劃接受可耐受劑量的達沙替尼個(gè)體化靶向治療?！　⊥跖吭谳斪⒘伺畠旱腡細胞之后，T細胞在體內與癌細胞激烈戰斗。最新研究發(fā)現，靶向治療藥物達沙替尼具有免疫正調節作用，使用可耐受劑量的達沙替尼，能夠增強T細胞戰斗力，鞏固了之前的治療效果?！　O愷表示，這次歷盡波折、最終成功的救治，有賴(lài)于團隊合作、患者對醫生的信賴(lài)和配合，以及患者母女白細胞配型驚人的巧合。他同時(shí)表示，異基因CAR-T細胞治療是世界性難題，今后團隊將在此基礎上持續進(jìn)行更多的探索性工作，使更多的難治性血液病患者得到康復。（胡曉軍 尹沅沅）轉載自：大河網(wǎng)，轉載僅作觀(guān)點(diǎn)分享，版權歸原作者所有，如有侵犯版權，請及時(shí)聯(lián)系我們。原文鏈接：https://4g.dahe.cn/hnwj/20180829366895?from=timeline&isappinstalled=0

編者按嵌合抗原受體治療（chimeric antigenreceptor T cell，CAR-T）已于2017年被美國FDA批準，針對CD19靶標治療復發(fā)、難治性急淋和彌漫大B淋巴瘤。因其常規治療無(wú)法比擬的療效和臨床前景，CAR-T療法近5年成為目前全球腫瘤治療研發(fā)和轉化的熱點(diǎn)。2018年7月5日《新英格蘭醫學(xué)雜志》發(fā)表了這一領(lǐng)域的最新綜述[1]。該綜述罕見(jiàn)地由兩位在美國不同研究機構的CAR-T治療研發(fā)和臨床轉化先驅聯(lián)合撰寫(xiě)。其中紀念斯隆·凱特琳癌癥研究中心的Michel Sadelain對CAR-T治療的早期研發(fā)做出過(guò)重要貢獻，是首位發(fā)展出攜帶CD28共刺激信號第二代CAR的科學(xué)家[2]，并一直引導著(zhù)這一領(lǐng)域的科研前沿。最近，Sadelain實(shí)驗室又發(fā)現了CAR-T治療中發(fā)生細胞因子釋放綜合征(cytokine release syndrome, CRS)的新機制[3]。雖然Carl June團隊發(fā)展出攜帶4-1BB共刺激信號第二代CAR的早期技術(shù)來(lái)源于另外一個(gè)研究機構[4,5]，但他們針對B細胞白血病的治療最早在臨床上獲得成功[6]，經(jīng)他們治療的女孩Emily已成為CAR-T治療白血病成功的里程碑（點(diǎn)擊閱讀）。在此，《NEJM醫學(xué)前沿》邀請了曾在Sadelain實(shí)驗室從事基因及細胞治療研究的張鴻聲教授以及浙江大學(xué)醫學(xué)院及其附屬第一醫院的血液病專(zhuān)家黃河教授撰寫(xiě)述評。我們將于7月13日在A(yíng)PP和官網(wǎng)發(fā)布NEJM獨家授權的綜述全文中譯。這篇綜述在腫瘤的過(guò)繼性細胞治療乃至于免疫治療的大范疇之內，針對CAR-T治療的基本原理，臨床研究結果和發(fā)展方向進(jìn)行了概括性的總結。首先，作者認為過(guò)繼性細胞治療之所以在癌癥治療上獲得成功，主要是因為這一治療無(wú)需調動(dòng)患者的主動(dòng)免疫，因而對已有免疫缺失的癌癥患者具有療效。2017年10月被美國FDA批準的CAR-T治療是采用基因修飾T細胞構成的、最有希望治愈腫瘤的新型治療手段。CAR-T來(lái)龍去脈過(guò)繼性細胞治療是指回輸淋巴細胞以治療腫瘤，其最早的臨床應用是在上世紀八十年代采用自體腫瘤浸潤性淋巴細胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）治療轉移性黑色素瘤患者，及其采用異體供者淋巴細胞回輸治療復發(fā)性白血病患者[7,8]。上世紀九十年代發(fā)展出的基因轉導技術(shù)使基因修飾T細胞表達特異性T細胞受體及其CAR成為可能[9]。與傳統的小分子和抗體類(lèi)抗腫瘤藥物不同，CAR-T細胞是活的細胞藥物，回輸后可在體內擴增并長(cháng)期持續生存。最近被美國FDA批準的兩個(gè)CAR-T細胞治療是屬于含有CD28或4-1BB共刺激信號的第二代CAR技術(shù)，并且都是針對CD19這一B細胞特異性靶標。這主要是因為CD19在B細胞白血病和淋巴瘤都具有廣泛的表達，并且因為CD19局限于B細胞的表達，這一治療造成的B細胞缺乏癥也可以通過(guò)免疫球蛋白進(jìn)行有效的治療。在白血病和淋巴瘤的小鼠動(dòng)物實(shí)驗上，單次回輸CD19特異性CAR-T細胞就可以有效地清除腫瘤細胞。在臨床試驗方面，僅在美國就有超過(guò)上千位病人接受過(guò)靶向CD19的CAR-T細胞治療，主要針對復發(fā)難治性B細胞惡性腫瘤，包括急淋，慢淋和非霍基金淋巴瘤，并取得優(yōu)異的療效。 圖釋?zhuān)篊AR和T細胞受體的結構。除目前最成功的靶向CD19 CAR-T細胞治療之外，針對CD19陰性復發(fā)的問(wèn)題，靶向CD20和CD22的CAR-T細胞治療及聯(lián)合其中兩個(gè)靶標的雙特異CAR-T細胞治療也在多個(gè)臨床研究中進(jìn)行。最近，由本述評作者之一參與的研究由北京博仁醫院潘靜主任在歐洲血液年會(huì )上口頭報道。該研究采用人源化CD22 CAR-T細胞治療15例難治復發(fā)B-ALL患者，獲得了80%完全緩解率，其中大部分患者接受過(guò)CD19 CAR-T細胞治療[10]。在多發(fā)性骨髓瘤治療上，針對BCMA靶標的CAR-T細胞治療是下一個(gè)熱點(diǎn)，目前有多個(gè)臨床試驗正在進(jìn)行。在急性髓性白血病的治療上，針對包括Lewis Y antigen, CD123和 folate receptor β等3個(gè)靶標的臨床試驗已經(jīng)開(kāi)始。對CAR T細胞療法的應答。**ND表示未測定。**表中所示參考文獻為原文序號。CAR-T相關(guān)不良事件與其他癌癥治療相同，CAR-T細胞治療也伴隨著(zhù)副作用，包括B細胞缺乏癥這一靶標正確、非腫瘤殺傷的副作用，及其細胞因子釋放綜合征。目前看來(lái)，細胞因子釋放綜合征的嚴重程度與在治療時(shí)骨髓里的腫瘤負荷相關(guān)[11,12]。與靶向CD19的CAR-T細胞治療相同，針對多發(fā)性骨髓瘤B細胞成熟抗原（B-cell maturation antigen，BCMA或CD269）的CAR-T細胞治療也同樣有細胞因子釋放綜合征，并且兩者都可以發(fā)生神經(jīng)毒性癥狀[11-13]，嚴重時(shí)可發(fā)生腦水腫[14,15]。細胞因子釋放綜合征的發(fā)生與T細胞激活和包括IL6和INFγ等細胞因子的大量釋放相關(guān)。最新研究表明，患者體內的單核和巨噬細胞可能也參與了這一綜合征的發(fā)生[3,16]。目前，嚴重細胞因子釋放綜合征的臨床處理主要有IL6受體拮抗劑托珠單抗（tocilizumab）和糖皮質(zhì)激素。由于這一治療采用了整合型病毒載體，其安全性一直都是臨床治療關(guān)心的問(wèn)題。在這一點(diǎn)上，上千例病人已經(jīng)回輸過(guò)T細胞受體或者CAR修飾的T細胞，至今為止尚無(wú)一例發(fā)生基因插入引起的癌變問(wèn)題。已報道的CAR-T細胞毒性作用。合成生物學(xué)助力CAR-T細胞基因工程和合成生物學(xué)的結合給增強T細胞功能提供了廣闊的空間，從而可以增強這一治療的長(cháng)期有效性和安全性。例如，聯(lián)合靶向或可邏輯調控CAR-T細胞治療可以通過(guò)只識別兩個(gè)靶標之一或只有雙靶標同時(shí)存在才能有效地殺傷腫瘤[9,17]。T細胞可以通過(guò)表達共刺激配體或分泌細胞因子進(jìn)入腫瘤微環(huán)境[18-20]。T細胞的安全性還可以通過(guò)可調控自殺基因如可誘導半胱氨酸蛋白酶9（caspase 9）和表達部分表皮生長(cháng)因子受體得到增強。隨著(zhù)基因編輯技術(shù)的發(fā)展，特別是CRISPR/Cas9技術(shù)的出現使CAR可以從T細胞受體位點(diǎn)表達，并通過(guò)延緩T細胞耗竭起到增強腫瘤殺傷的作用[21]。中國CAR-T有望超越美國作為第一個(gè)獲得美國FDA商業(yè)許可的基因治療，CD19 CAR-T細胞治療的成功有非常重要的歷史意義。如何增強這一治療的療效使患者獲得長(cháng)期完全緩解，以及減輕這一治療的副作用，特別是嚴重細胞因子風(fēng)暴，是目前急需解決的問(wèn)題。同時(shí)，CAR-T細胞治療有望在其他血液腫瘤特別是多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究中獲得成功。在治療實(shí)質(zhì)性腫瘤上，CAR-T細胞治療如能解決靶標的選擇和腫瘤的進(jìn)入問(wèn)題，也有希望在不久的將來(lái)有所突破。目前，全球在ClinicalTrials.gov上登記的CAR-T細胞治療臨床試驗已達250多個(gè)，正在進(jìn)行的臨床試驗主要在中國和美國。由于多年經(jīng)濟持續發(fā)展和對創(chuàng )新創(chuàng )業(yè)的大力支持，在CAR-T細胞治療這一國際前沿領(lǐng)域上，中國的臨床試驗數目已經(jīng)超過(guò)美國（中國：150；美國：79）?？梢哉雇?，CAR-T細胞治療這一領(lǐng)域剛剛開(kāi)始，以CAR-T細胞治療為代表的腫瘤免疫治療會(huì )在癌癥治療中起到越來(lái)越重要的作用。轉載自：NEJM醫學(xué)前沿，轉載僅作觀(guān)點(diǎn)分享，版權歸原作者所有，如有侵犯版權，請及時(shí)聯(lián)系我們。原文鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/Mto5hWg13jiJz84sehOBlw