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      采用上海雅科生物科技有限公司的腫瘤細胞免疫治療技術(shù)，以北京博仁醫院潘靜副主任醫師為第一作者和知名血液專(zhuān)家童春容為通訊作者的文章“High efficacy and safety of low dose CD19-directed CAR-T cell therapy in 51 refractory or relapsed B acute lymphoblastic leukemia patients”2017年5月發(fā)表于國際權威的血液學(xué)頂級期刊Leukemia（影響因子12.104分）。作為這篇文章的共同通訊作者，同濟大學(xué)醫學(xué)院兼職教授、雅科生物科技創(chuàng )始人張鴻聲博士領(lǐng)導的研發(fā)團隊為這項工作提供了關(guān)鍵的CAR-T細胞治療技術(shù)。      這篇以CD19 CAR-T細胞回輸治療B細胞急性白血病患者的文章介紹了他們采用低劑量CAR-T細胞治療復發(fā)難治性B細胞急淋的經(jīng)驗。通過(guò)橋接異體造血干細胞移植，他們解決了部分患者CAR-T細胞治療獲得完全緩解后的復發(fā)問(wèn)題。這一治療的結果在國際上處于領(lǐng)先地位，其CAR-T細胞治療后橋接造血干細胞移植的長(cháng)期完全緩解率遠超過(guò)美國著(zhù)名癌癥中心采用同樣方法的臨床療效。      十年磨一劍，作為十年前就在國外發(fā)表過(guò)生物技術(shù)、醫學(xué)方面頂級期刊文章的張博士來(lái)說(shuō)，他領(lǐng)導的研發(fā)團隊長(cháng)期專(zhuān)注于腫瘤細胞免疫治療技術(shù)的研發(fā)和臨床轉化。在他的領(lǐng)導下，公司秉承“研發(fā)為醫療和健康服務(wù)”的宗旨，通過(guò)瞄準國際一流水平的技術(shù)，不斷為腫瘤細胞免疫治療提供有效的治療手段。目前，雅科生物科技自主研發(fā)的CAR-T細胞治療已與合作醫院進(jìn)行了上百例針對B細胞惡性腫瘤的臨床試驗并取得國際一流的療效。 

張鴻聲在實(shí)驗室里張鴻聲博士是北京人，先后在加拿大和美國留學(xué)、工作，入了加拿大籍。最后在創(chuàng )業(yè)時(shí)，他沒(méi)有留在國外，也沒(méi)有回家鄉，而是選擇了上海這片陌生的土地，開(kāi)創(chuàng )了自己的生物科技公司。他說(shuō)，上海給予的政策優(yōu)惠讓他安心在這里創(chuàng )業(yè)、生活?；貒?，揣著(zhù)尖端技術(shù)張鴻聲博士是學(xué)醫出身，留學(xué)前當過(guò)醫生。在國外，他主攻細胞免疫治療癌癥方面的前沿領(lǐng)域。多年的臨床研究，讓他的理想越來(lái)越明晰：不光要做高大上的學(xué)問(wèn)，更希望親眼看到自己的研究成果讓癌癥病人好轉起來(lái)。2009年，一心要做轉化醫學(xué)(將基礎醫學(xué)研究和臨床治療連接起來(lái)的一種新的思維方式)的他帶著(zhù)尖端技術(shù)回國了。2011年至今，他在上海創(chuàng )立的生物科技公司已經(jīng)從事了上百例癌癥病例的臨床研究，其中絕大多數是重癥、難治的病例。這些病人中90%以上體內癌細胞得到迅速清除，沒(méi)有再復發(fā)?！八麄兛啥际怯脗鹘y治療方法證明無(wú)效，抱著(zhù)試一試的心態(tài)來(lái)參與我們的治療研究的！”是怎樣的利器竟可以使危重病人重現生機？只因張鴻聲主攻研究的生物醫藥技術(shù)在國際上處于癌癥治療領(lǐng)域的前端。這一名為嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T）的治療手段，近日剛剛被美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于既往接受二線(xiàn)或多線(xiàn)系統治療的復發(fā)性或難治性B細胞白血病和淋巴瘤患者的治療。而在中國，CAR-T還處于臨床研究階段。張鴻聲博士顯然走在了中國同行的前面。創(chuàng )業(yè)，選在陌生上海在上海定居的這8年中，張鴻聲不但創(chuàng )立了自己的公司從事技術(shù)開(kāi)發(fā)，組織全國生物治療學(xué)專(zhuān)委會(huì )CAR-T19細胞生物治療學(xué)學(xué)組的研討，而且還在同濟大學(xué)醫學(xué)院擔任過(guò)博導、研究員，做科研。其實(shí)，剛來(lái)上海時(shí)，他對這里還是相當陌生的，沒(méi)有人脈，沒(méi)有資產(chǎn)。這個(gè)北方人看中的是鼓勵創(chuàng )業(yè)的靈活政策，相關(guān)研究也走在前面，更便于公司開(kāi)展業(yè)務(wù)合作。而在眾多南方城市中選擇上海，是“因為對上海的第一印象就很好”。 1984年，他第一次來(lái)上海，是去上海交通大學(xué)看高中同學(xué)，校園里從看門(mén)老大爺到普通學(xué)生都樂(lè )于為他指路，讓他倍感親切?；貒?，他也應邀來(lái)過(guò)幾次上海。在和同行交流中，他對上海人的感覺(jué)不錯。公司初創(chuàng )時(shí)只有兩人，除了他，還有一位出納，年紀比他更長(cháng)些，便是上海人。如今，在楊浦區工作、生活，他一點(diǎn)沒(méi)覺(jué)得水土不服。坐享便利的生活條件，又覓得一個(gè)能靜下心來(lái)做研究的地方，張鴻聲自得其樂(lè )。在這里，他獲得了2012年中國自然基金面上項目，作為課題骨干參加2014年中國重大科學(xué)研究計劃項目和2016年中國重點(diǎn)研發(fā)計劃“重大慢性非傳染性疾病防控研究”重點(diǎn)專(zhuān)項，并指導課題組成員申請并獲得中國自然基金青年項目一項，并多次參加國家和地區項目評審，是中國在腫瘤細胞免疫治療領(lǐng)域的領(lǐng)軍專(zhuān)家。對帶著(zhù)國際前沿技術(shù)回國的張鴻聲博士，上海也確實(shí)沒(méi)有辜負他的眼光。上海每年組織浦江人才計劃項目申報工作。2012年，張鴻聲以課題“攜帶Her2/neu的紅細胞作為抗乳腺癌疫苗的作用和免疫機制”，申請入選了浦江人才計劃，取得20萬(wàn)元科研經(jīng)費。2016年9月1日起，新修訂《上海市海外人才居住證》的實(shí)施辦法對持有《外國人永久居留證》的海外高層次人才，直接給予附加分100分。根據持有者最終得分和《外國人永久居留證》的有效期核定B證的有效期，最長(cháng)不超過(guò)10年。當張鴻聲到上海市出入境管理局領(lǐng)證時(shí)，工作人員告訴他，他拿到的是第一張長(cháng)期居住證，有效期10年。但是外國人的居住證B證在使用中仍有種種不便，用其他的身份證明也有相似問(wèn)題?！斑@張證只適用于上海，出了上海就失效了?！倍绻麘{簽證坐火車(chē)，每次從上海坐高鐵到北京，都要到窗口辦理額外的手續?！拔胰ャy行辦網(wǎng)銀，被告知信用卡走的是外國人系統，網(wǎng)銀是中國人系統，一個(gè)名在前面，一個(gè)姓在前面，無(wú)法進(jìn)行關(guān)聯(lián)?！爆F在這些問(wèn)題都有望解決了。今年3月，張鴻聲獲得了楊浦區頒發(fā)的首張“外籍華人申請永久居留證明”（“綠卡”申請認證函）。這是去年12月中國公安部支持上?？苿?chuàng )中心建設出入境政策“新十條”實(shí)施以來(lái)，在楊浦國家雙創(chuàng )示范基地內的**頒證?！靶率畻l”規定：具有博士研究生以上學(xué)歷的外籍華人，在雙創(chuàng )示范基地內單位連續工作滿(mǎn)四年，每年在中國境內實(shí)際居住6個(gè)月以上的，可申請在華永久居留。楊浦，扶持初創(chuàng )企業(yè)作為公司創(chuàng )始人，當年為了公司選址，張鴻聲不知跑了上海多少地方。高企的房租，喧鬧的環(huán)境，都讓他望而卻步?？吹綏钇謪^的灣谷科技園，他頓覺(jué)眼前一亮?！皝?lái)過(guò)這里的朋友都說(shuō)，園區環(huán)境真是高大上”，而且沒(méi)有噪音。公司相鄰的空地上，已經(jīng)規劃要建大型購物中心。不遠處就是軌交3號線(xiàn)淞發(fā)路站，10號線(xiàn)延伸段也將經(jīng)過(guò)這里。灣谷的房租則是張鴻聲在楊浦區見(jiàn)過(guò)最便宜的。剛搬進(jìn)來(lái)時(shí)，公司所在的這棟樓80%空著(zhù)，現在基本上都滿(mǎn)了。園區內有健身場(chǎng)館，今年新增了7-11便利店和星巴克。園區中央還有湯包館、賽百味之類(lèi)的餐飲店。像這樣與生活配套的小店還在陸續新開(kāi)。楊浦區是大學(xué)密集區，與高校開(kāi)展合作很方便。張鴻聲與同濟大學(xué)附屬醫院合作治療過(guò)兩個(gè)病例。其中一位老先生當時(shí)70歲，患惡性套細胞淋巴瘤復發(fā)，用傳統手段已無(wú)藥可醫。采用CAR-T細胞治療回輸15天后，檢查外周血，癌細胞已完全清除。20天后，骨髓內也查不到癌細胞了。之后三個(gè)月的CT檢查，脾臟、淋巴結腫大完全消失。迄今兩年多了，張鴻聲沒(méi)有接到復發(fā)的消息?！氨緛?lái)沒(méi)救的，現在救活了。我覺(jué)得我做的事還挺有意義的?！睆堷櫬曊f(shuō)到這里開(kāi)心地笑了。不僅與中國醫院，如今，他的團隊已經(jīng)開(kāi)始和馬來(lái)西亞醫院開(kāi)展合作，把生的希望帶給“一帶一路”國家的更多重癥病人。張鴻聲和他的馬來(lái)西亞合作伙伴至今，張鴻聲仍是同濟大學(xué)醫學(xué)院的兼職教授。坐軌交10號線(xiàn)沒(méi)幾站路，就能從灣谷抵達同濟大學(xué)。同時(shí)，灣谷與復旦大學(xué)江灣校區之間只隔一條國權北路，眼下他也在和多位復旦教授進(jìn)行科研合作?！皩?chuàng )業(yè)的扶持，楊浦也很給力?！?010年，張鴻聲的公司入圍楊浦“3310計劃”。該計劃是上海楊浦為引進(jìn)海外高層次人才而推出的一項戰略性人才計劃，即通過(guò)實(shí)施三大工程，實(shí)現三大目標，并推出與之配套的十項政策。凡在海外取得碩士學(xué)位以上，或在海外從事博士后或訪(fǎng)問(wèn)學(xué)者研究，在海外有3年以上工作（創(chuàng )業(yè)）經(jīng)歷，年齡一般不超過(guò)55周歲，并符合一定條件的人才，均可申報?！皩Τ鮿?chuàng )階段的企業(yè)，真是相當有力的扶助?！睆堷櫬曈芍再潎@。如今，張鴻聲就住在離公司不遠的新江灣城人才公寓?！胺孔庵挥惺袌?chǎng)價(jià)的七成左右。從公司到住地，騎單車(chē)只要10分鐘?！闭畡?chuàng )造了便利條件，張鴻聲博士也從嚴要求自己和公司。公司一裝修好，他就主動(dòng)聯(lián)系上海市疾控中心來(lái)檢測環(huán)境潔凈度。疾控中心出具了證明公司實(shí)驗室具有“GMP標準潔凈室”資質(zhì)的相關(guān)報告，表明公司有條件從事相關(guān)的實(shí)驗。如今，張鴻聲博士在楊浦創(chuàng )業(yè)已超過(guò)6年，他的公司已于2016年成功獲得5000萬(wàn)元投資。當年他在設計公司LOGO時(shí)，就表達出看好楊浦的想法。LOGO中心的弓箭造型，酷似在黃浦江環(huán)繞下楊浦區的形狀?！八⒁庵?zhù)楊浦區創(chuàng )業(yè)創(chuàng )新、蓄勢待發(fā)的勃勃生機?！睆堷櫬晫ξ磥?lái)充滿(mǎn)信心。參考來(lái)源：http://sh.qq.com/a/20180614/030842.htm?pgv_ref=aio2015&ptlang=2052聲明：本文內容轉載自騰訊 大申網(wǎng)，轉載僅作觀(guān)點(diǎn)分享，版權歸原作者所有，如有侵犯版權，請及時(shí)聯(lián)系我們

由中國研究型醫院學(xué)會(huì )生物治療學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì )CAR-T19細胞免疫生物治療學(xué)學(xué)組主辦的首屆研討會(huì )于2017年4月14 -15日在上海順利召開(kāi)。本屆研討會(huì )邀請了國內CAR-T細胞免疫治療的精英齊聚上海，以“CD19 CAR-T細胞技術(shù)的研發(fā)和臨床轉化”為會(huì )議主題，進(jìn)行了前沿基礎和**臨床研究的成果分享，并達成共同建立CAR-T細胞制備規范的專(zhuān)家共識。此次研討會(huì )，是在專(zhuān)業(yè)委員會(huì )韓為東主委的大力支持和各位演講及參會(huì )嘉賓的積極參與下順利進(jìn)行的。全體與會(huì )嘉賓收獲頗豐，一致認為這是一場(chǎng)高質(zhì)量的學(xué)術(shù)會(huì )議。本次會(huì )議達到了學(xué)組研討會(huì )設立的三個(gè)主要目標：進(jìn)行CAR-T細胞技術(shù)的交流，達成行業(yè)細胞制備規范的共識，促進(jìn)這一技術(shù)在我國的臨床轉化。首先由楊浦區人大常委會(huì )副主任、區科協(xié)常務(wù)副主席吳曉童先生致開(kāi)幕詞，歡迎各位與會(huì )嘉賓。上午的會(huì )議主要是由臨床專(zhuān)家介紹CAR-T臨床試驗的最新進(jìn)展。首先由專(zhuān)業(yè)委員會(huì )主委、解放軍總醫院生物治療科的韓為東主任做了關(guān)于CAR-T19治療B系血液腫瘤的演講。針對CD19抗原逃逸問(wèn)題，韓主委**采用CD19/CD20雙特異性CAR-T進(jìn)行了臨床試驗并取得良好療效。在會(huì )議上，韓主委提出CAR-T細胞制備規范化是大勢所趨，大家應該共同努力，制定相關(guān)行業(yè)規范。接著(zhù)，與上海雅科生物科技有限公司合作的童春容醫療團隊做了CAR-T治療106例難治/復發(fā)急性B淋巴細胞白血病結果的經(jīng)驗分享。童教授主要采用低劑量CD19 CAR-T細胞回輸，在保證較高的完全緩解率基礎上克服其嚴重毒副作用，并以橋接骨髓移植獲得了更好的長(cháng)期完全緩解率。最后，童教授分享了采用人源化CD22 CAR-T治療CD19 CAR-T后復發(fā)的患者并獲得良好療效的最新結果。來(lái)自第三軍醫大學(xué)西南醫院生物治療中心的錢(qián)程主任，做了關(guān)于影響CD19 CAR-T療效關(guān)鍵因素的演講，并針對CAR-T細胞治療后CD19陽(yáng)性及陰性復發(fā)的機理進(jìn)行了富有建樹(shù)的分析和探討。華中科技大學(xué)附屬同濟醫院血液科周劍鋒主任介紹了他們CAR-T 細胞免疫治療的臨床實(shí)踐，并提出針對復發(fā)/難治B淋巴細胞腫瘤，CAR-T是迄今為止最有效的治療方法，沒(méi)有之一。采用CD19、CD22-CAR-T序貫療法治療，周主任團隊有效地解決了部分病人CD19 CAR-T治療后復發(fā)的問(wèn)題。在上午的臨床專(zhuān)家論壇環(huán)節，演講嘉賓與參會(huì )人員進(jìn)行了良好的互動(dòng)，就CD19 CAR-T治療B細胞血液病在我國臨床應用的前景和問(wèn)題進(jìn)行了充分的探討。下午的會(huì )議主要是由研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化專(zhuān)家介紹CAR-T細胞治療技術(shù)及其應用的新進(jìn)展和產(chǎn)業(yè)化前景。首先，由上海雅科生物科技有限公司創(chuàng )始人張鴻聲博士介紹了CAR-T細胞治療B細胞惡性血液病的新策略。在CAR-T細胞治療產(chǎn)品線(xiàn)的研發(fā)進(jìn)展上，雅科生物科技已經(jīng)開(kāi)發(fā)了包括針對B細胞惡性腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、急性髓性白血病、霍奇金淋巴瘤等惡性血液病的CAR-T細胞治療。在此次會(huì )議上，張博士還**提出為達到根治腫瘤的目的，采用CD19/CD20/CD22 三個(gè)CAR-T細胞雞尾酒療法治療B細胞惡性腫瘤的新策略。來(lái)自四川大學(xué)生物治療國家重點(diǎn)實(shí)驗室的王瑋教授介紹了人源化CD19 CAR-T的臨床應用經(jīng)驗，并對相關(guān)載體和細胞制備的規范操作進(jìn)行了深入的探索。來(lái)自博生吉醫藥科技（蘇州）有限公司的創(chuàng )始人楊林博士介紹了CD19 CAR-T細胞產(chǎn)業(yè)化的前景與挑戰，就市場(chǎng)和技術(shù)策略做了介紹，并對CAR-T細胞產(chǎn)品的大規模制備和管理流程進(jìn)行了具有前瞻性的梳理。國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心轉化醫學(xué)部的靳照宇部長(cháng)介紹了如何設計CAR-T細胞治療的臨床前實(shí)驗，并對CAR-T靶標抗原識別位點(diǎn)的選擇、親和力及其細胞治療技術(shù)及生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)進(jìn)行了深入的探討。**，來(lái)自解放軍總醫院生物治療科的王瑤研究員對國際和國內的CAR-T臨床試驗進(jìn)行了分析，并對CD19 CAR-T細胞產(chǎn)品制備的標準化進(jìn)行了詳盡的介紹。在下午的專(zhuān)家論壇環(huán)節，專(zhuān)家們回答了參會(huì )人員關(guān)于CAR-T19產(chǎn)業(yè)化和細胞制備規范的相關(guān)問(wèn)題，并達成共同建立CAR-T細胞制備規范的專(zhuān)家共識。 會(huì )議期間，來(lái)自上海近岸生物科技有限公司的沈衛文總經(jīng)理介紹了CAR-T 細胞制備中試劑質(zhì)控的產(chǎn)品和經(jīng)驗。海南慈銘(博鰲）國際醫院的鄧小紅博士代表胡波董事長(cháng)介紹了海南樂(lè )城博鰲國際醫療旅游先行區的創(chuàng )建及基本情況，和慈銘（博鰲）國際醫院的建設進(jìn)展及其生物技術(shù)合作需求。 最后，再一次感謝此次參會(huì )的各位嘉賓、志愿者和協(xié)辦單位。此次研討會(huì )組織的成功是與各位的積極參與和傾心付出分不開(kāi)的。因為專(zhuān)業(yè)，所以卓越！讓我們共同期待在明年的學(xué)組研討會(huì )上再次相聚。

      8月30日，FDA官方網(wǎng)站宣布批準諾華CAR-T細胞療法正式上市，用于治療復發(fā)性或難治性?xún)和?、青少年B-細胞急性淋巴細胞白血病，其商品名為Kymriah(tisagenlecleucel)。      FDA稱(chēng)其為“一項歷史性的行動(dòng)，使美國第一種基因治療方法得以實(shí)現，從而采取了一種新的治療癌癥、其他嚴重和危及生命的疾病的方法?！?nbsp;     FDA專(zhuān)員Scott Gottlieb博士說(shuō)：“我們正在進(jìn)入一個(gè)新的醫療創(chuàng )新前沿，能夠重編病人自己的細胞來(lái)攻擊致命的癌癥，基因和細胞療法等新技術(shù)能夠在轉化醫學(xué)和治療許多難治性疾病方面創(chuàng )造拐點(diǎn)。FDA致力于幫助加快開(kāi)發(fā)和審查有潛力挽救生命的突破性治療?！?nbsp;                                         今年果然是CAR-T療法的大年。      在此前兩天，吉利德Gilead與Kite制藥聯(lián)合宣布，雙方董事會(huì )已經(jīng)達成最終收購協(xié)議，吉利德將以每股180美元的現金價(jià)格收購Kite，溢價(jià)29%。該項交易金額約為119億美元，預計整個(gè)交易將在2017年第四季度完成。      吉利德巨資出手拿下了CAR-T三巨頭之一，傳統藥企與新興技術(shù)的結合充滿(mǎn)想象。      2017年7月12日，美國FDA腫瘤藥物專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì )(ODAC)召開(kāi)針對諾華(Novartis)CAR-T療法CTL-019(tisagenlecleucel)的評估會(huì )議，最終以10:0的投票結果一致推薦批準此療法上市，是為全球首例。     上述結果將促使FDA在10月3日前做出最終審批決定，其時(shí)業(yè)內認為獲批上市基本沒(méi)有懸念，絕大多數情況下，FDA都會(huì )聽(tīng)從專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì )的意見(jiàn)。      “咨詢(xún)委員會(huì )小組成員一致贊成，使我們在實(shí)現率先批準的CAR-T細胞療法道路上又邁進(jìn)了一步?！敝Z華腫瘤CEO Bruno Striginibiaoshi表示，“諾華開(kāi)拓了癌癥治療的新領(lǐng)域?！?nbsp;     CAR-T是通過(guò)基因工程技術(shù)，人工改造腫瘤患者的T細胞，在體外大量培養后生成腫瘤特異性CAR-T細胞，再將其回輸入患者體內用以攻擊癌細胞。      根據治療流程，CAR-T細胞免疫治療包括兩大核心環(huán)節：一是用于制備CAR-T細胞的基因修飾載體的生產(chǎn)，即生產(chǎn)CAR慢病毒載體;二是CART細胞的制備和應用，包括采集患者的免疫細胞、體外細胞培養、轉染、擴增和回輸等制備和治療。      CTL019由賓夕法尼亞大學(xué)率先研發(fā)，在其嵌合抗原受體中用4-1BB共刺激域來(lái)增強細胞反應性以及CTL019注入患者后的持續療效，可能有助于長(cháng)時(shí)間緩解患者痛苦。     急性淋巴細胞白血病在15歲以下兒童癌癥確診病例中約占25%，是美國最常見(jiàn)的兒童癌。根據美國國家癌癥研究所估計，每年約有3100名年齡在20歲以下的患者被診斷為這一疾病。有效的治療選擇十分有限，在多次復發(fā)或難治性B-細胞急性淋巴細胞白血病兒童及青少年患者中，五年無(wú)病生存率低于10%-30%。      世界上第一例接受CAR-T療法的小女孩Emily，在接受了16個(gè)月化療后復發(fā)。2012年4月她開(kāi)始接受CAR-T治療，為她治療的賓夕法尼亞大學(xué)細胞免疫療法中心主任Carl June博士曾表示：“當時(shí)我們非常懷疑培養的T細胞能否對抗她體內的白血病癌細胞?！?nbsp;     這位小女孩在5年后來(lái)到上述ODAC審評會(huì )現場(chǎng)，成為CTL019直接的療效證據。      諾華的成功讓業(yè)內沸騰，并將這一天稱(chēng)為“CAR-T日”，但患者和研發(fā)公司都曾面臨巨大風(fēng)險。      CAR-T是一種高度個(gè)性化的方法，每個(gè)人的細胞和接受過(guò)的治療都不同，如同Emily一樣，許多患者在接受CAR-T治療前已經(jīng)接受過(guò)各種治療方法，如骨髓移植手術(shù)、化療、靶向治療等，所獲得的T細胞的制備和編程也會(huì )各異。      此次獲批公告中，FDA方面也表示，Kymriah的劑量是根據使用的患者自身T細胞所產(chǎn)生的定制治療?！盎颊叩腡細胞被收集并送到制造中心，在進(jìn)行遺傳修飾以包括含有特異性蛋白質(zhì)(嵌合抗原受體或CAR)的新基因，其指導T細胞靶向并殺死具有表面上的特異性抗原(CD19)。一旦細胞被修飾，它們被注入到患者體內以殺死癌細胞?！?nbsp;     而在CAR-T研發(fā)第一梯隊中，諾華一開(kāi)始的卡位并不領(lǐng)先。但JUNO的 JACR015在去年的臨床研究中先后出現5例腦水腫引起患者死亡;Kite的KTE-C19也在4月底出現1例患者死亡，兩家先后折戟讓諾華后來(lái)居上。      FDA的生物制劑評估中心總監Peter Marks博士說(shuō)：“Kymriah是一種前所未有的治療方法，可滿(mǎn)足兒童和年輕人對這種嚴重疾病的重要需求。Kymriah不僅為這些患者提供了一種新的治療方案，在極其有限的選擇中，這也是一種在臨床試驗中顯示出有希望緩解和存活率的治療方案?！?nbsp;     Kymriah的安全性和有效性在一項多中心臨床試驗中得到證實(shí)。治療三個(gè)月內的總體緩解率為83%。      但FDA提示用Kymriah治療有潛在的嚴重副作用。CAR-T治療過(guò)程中會(huì )釋放出很多殺傷腫瘤細胞的細胞因子，副作用通常表現為發(fā)燒、低血壓、腦水腫等，此前在評估會(huì )議上專(zhuān)家也提出諸多需要關(guān)注的問(wèn)題，包括T細胞的制備、有效性，生產(chǎn)質(zhì)控和安全性，癌癥復發(fā)，毒副作用等。聲明：本文內容轉載自21世紀經(jīng)濟報道，轉載僅作觀(guān)點(diǎn)分享，版權歸原作者所有，如有侵犯版權，請及時(shí)聯(lián)系我們

     上海雅科生物科技有限公司是一家專(zhuān)注于腫瘤細胞免疫治療技術(shù)的研發(fā)型公司。雅科生物科技以“研發(fā)為醫療和健康服務(wù)”為宗旨，已經(jīng)發(fā)展出CAR-T細胞治療、aAPC人造抗原遞呈細胞和aALC人造抗原負荷細胞三個(gè)腫瘤細胞免疫治療技術(shù)平臺和相關(guān)產(chǎn)品。     目前，雅科生物科技自主研發(fā)的CAR-T 細胞治療已與合作醫院進(jìn)行了多例針對B細胞惡性腫瘤的臨床試驗并取得非常好的療效。左：浙商證券蔣凡       右：雅科生物科技張鴻聲教授創(chuàng )始人簡(jiǎn)介    作為上海雅科生物科技有限公司的創(chuàng )始人，張鴻聲博士取得首都醫科大學(xué)醫學(xué)系本科、加拿大不列顛哥倫比亞大學(xué)（University of British Columbia）博士學(xué)位，并先后在紐約的康奈爾大學(xué)醫學(xué)院（Weill Medical College of Cornell University）和斯隆凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）從事基因治療和腫瘤細胞免疫治療方面的研究。    現為同濟大學(xué)醫學(xué)院兼職教授，天津醫科大學(xué)腫瘤醫院客座教授，上海免疫學(xué)會(huì )免疫遺傳專(zhuān)業(yè)委員會(huì )副主任委員，中國研究型醫院學(xué)會(huì )生物治療學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì )常務(wù)委員以及中國醫藥生物技術(shù)協(xié)會(huì )轉化醫學(xué)分會(huì )委員。    曾獲得2012年國家自然基金面上項目，2014年國家重大科學(xué)研究計劃項目，2016年國家重點(diǎn)研發(fā)計劃“重大慢性非傳染性疾病防控研究”重點(diǎn)專(zhuān)項， 以及2012年上海市浦江人才計劃和上海市楊浦區3310創(chuàng )業(yè)計劃項目；并多次參加國家和地區項目評審，是我國在腫瘤細胞免疫治療領(lǐng)域的領(lǐng)軍專(zhuān)家。訪(fǎng)談實(shí)錄1問(wèn)：您為什么做雅科生物科技？張鴻聲：我是上世紀八十年代首都醫科大學(xué)畢業(yè)的。畢業(yè)后做過(guò)將近三年的臨床醫生。當時(shí)因為進(jìn)口藥物比較少，醫生的治療手段十分有限。相較于當醫生，我覺(jué)得做與醫學(xué)相關(guān)的轉化研究更具挑戰性。 八十年代末，正是出國的熱潮，我有幸進(jìn)入加拿大溫哥華的不列顛哥倫比亞大學(xué)（UBC）攻讀碩士和博士學(xué)位。并于2001年，在美國著(zhù)名的癌癥中心，斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）作為博士后和高級研究員工作了7年。在此期間，主要從事基因治療和CAR-T細胞治療方面的研究。    在基因治療血友病方向，曾于2005年作為第一作者在Nature Biotechnology發(fā)表了一篇文章。在CAR-T方向上，我所在的實(shí)驗室（Michel Sadelain）處于CAR-T細胞治療研究的國際領(lǐng)先水平，是第一個(gè)采用CD19作為靶標、同時(shí)也是最先在CAR載體上引入共刺激信號的實(shí)驗室。作為共同作者，我也積極參與了一個(gè)發(fā)表在2007年Nature Medicine 上，關(guān)于CAR-T治療實(shí)質(zhì)性腫瘤的文章。2問(wèn)：您能介紹一下對于免疫治療以及CAR-T治療的看法嗎？張鴻聲：我個(gè)人非?？春媚[瘤免疫治療。腫瘤免疫治療是朝陽(yáng)產(chǎn)業(yè)，在技術(shù)的發(fā)展和臨床應用上處于剛剛開(kāi)始、方興未艾的階段。在未來(lái)5-10年內，免疫治療將是腫瘤治療的重大方向。目前，腫瘤免疫治療的熱點(diǎn)主要是免疫檢查點(diǎn)抑制劑和CAR-T細胞治療。我于09年底開(kāi)始參與國內的細胞免疫治療。最近幾年，腫瘤免疫治療被主流的腫瘤治療界逐漸開(kāi)始接受。    在今年5月的“魏則西”事件之前，國內的細胞治療公司有幾百甚至上千家。但是，由于過(guò)度宣傳和缺乏行業(yè)規范，這一事件給整個(gè)腫瘤細胞治療行業(yè)造成了毀滅性的影響，最終導致了衛計委禁止針對這一治療的收費。雖然最初參與國內的細胞治療時(shí)發(fā)現很多問(wèn)題，但是我非?？春媚[瘤的細胞免疫治療，認為這個(gè)方向肯定是對的，并且是不可逆轉的。目前大家關(guān)注的CAR-T免疫治療，也是因為在2010-2011年，美國幾個(gè)癌癥研究中心證實(shí)了這一治療對復發(fā)難治B細胞白血病可以達到80-90%完全緩解率，因而成為腫瘤免疫治療的熱點(diǎn)。3問(wèn)：怎么看免疫治療和傳統治療方法的相互關(guān)系？張鴻聲：這兩者之間并沒(méi)有沖突，也沒(méi)有主從關(guān)系。目前的腫瘤治療，首選還是手術(shù)，早期發(fā)現后手術(shù)是根除腫瘤的最好方法。然而，很多腫瘤發(fā)現時(shí)已處于晚期出現轉移。對于已經(jīng)轉移的病人，常規的放化療往往不能有效的根除腫瘤。我們現在采用CAR-T治療的B細胞白血病，都是一些在采用傳統治療方法后復發(fā)難治的病人。對于這些病人，CAR-T治療是他們唯一的生存希望。4問(wèn)：您能介紹一下雅科生物科技嗎？張鴻聲：我們是一個(gè)專(zhuān)注于腫瘤細胞免疫治療的研發(fā)公司，我們公司成立的宗旨是“研發(fā)為醫療和健康服務(wù)”。我們做研發(fā)公司的主要目的就是給臨床醫生提供更多治病救人的“武器“。我們準備通過(guò)持續的研發(fā)，不斷發(fā)展出在腫瘤細胞免疫治療上更有效的技術(shù)和產(chǎn)品，并通過(guò)與醫院建立臨床合作，進(jìn)行臨床轉化。去年，我們獲得多家投資公司的青睞，并在則西事件之后確定了資金支持。我們相信只要能做出有價(jià)值的技術(shù)和產(chǎn)品，肯定會(huì )產(chǎn)生相應的經(jīng)濟效益。我們發(fā)展出的技術(shù)和產(chǎn)品可以有多種方式與國內外醫院、細胞治療公司和藥企進(jìn)行合作。5問(wèn)：您能給我們介紹一下雅科生物科技的主要產(chǎn)品和平臺嗎？張鴻聲：我們的研發(fā)主要集中在腫瘤細胞免疫治療這一方向，并希望通過(guò)專(zhuān)注的研究，做到不斷推陳出新、發(fā)展出更新更有效的治療技術(shù)。我們目前有三個(gè)技術(shù)平臺：1、CAR-T細胞治療技術(shù)平臺；其中，CD19-CAR-T已經(jīng)在和醫院進(jìn)行了臨床合作；后續將會(huì )陸續推出CD22、CD30以及CD138-CAR-T等針對復發(fā)難治B細胞白血病、霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等細胞治療；2、可以用來(lái)在體外大量擴增NK細胞的aAPC人造抗原遞呈細胞平臺；3、可用來(lái)制作腫瘤疫苗的aALC人造抗原負荷細胞技術(shù)平臺。6問(wèn)：您能給介紹一下雅科生物科技CD19-CAR-T的臨床效果么？張鴻聲：我們和陸道培血液腫瘤中心合作，采用 CD19-CAR-T，已經(jīng)治療了60多例復發(fā)難治性B細胞白血病。從治療效果上看，我們的CD19-CAR-T細胞治療已達到國際領(lǐng)先水平。以魏則西事件為分水嶺，則西事件之前，在對病人沒(méi)有嚴格入組要求的前提下，我們合作治療了41例，完全緩解率能夠達到86%；則西事件之后，我們進(jìn)一步規范了臨床試驗標準和病人入組要求，并按照WHO要求正式注冊，已經(jīng)進(jìn)行了20例的I期臨床試驗。從已達到評估期的數據來(lái)看，治療的完全緩解率已達到100%。我們計劃和陸道培血液腫瘤中心合作，進(jìn)行三期共計100例的CD19-CAR-T臨床試驗。7問(wèn)：您能給我們介紹一下CAR-T治療后的復發(fā)問(wèn)題嗎？張鴻聲：CAR-T細胞治療后，總會(huì )有一部分B細胞白血病復發(fā)，這是與白血病的復雜性有關(guān)的，在中外臨床試驗結果都是如此。但是，不要忘記這些病人在CAR-T治療前已經(jīng)都是復發(fā)難治的了。是CAR-T細胞治療給了他們唯一一個(gè)可以治愈的希望。從道培血液腫瘤中心的經(jīng)驗來(lái)看，多數患者通過(guò)CAR-T細胞治療后橋接骨髓移植可以達到長(cháng)期完全緩解。CAR-T細胞治療后的復發(fā)大部分是CD19陰性復發(fā)。對于這一類(lèi)復發(fā)，我們可以通過(guò)使用其他B細胞白血病的靶標增加CAR-T細胞的治療療效。B細胞白血病主要有三個(gè)靶標，CD19、CD22和CD20。CD19陰性復發(fā)后，CD20-CAR-T和CD22-CAR-T將會(huì )是很好的選擇。我們已經(jīng)完成了CD22-CAR-T的評估，可以隨時(shí)進(jìn)行臨床試驗。8問(wèn)：目前國內細胞治療臨床試驗是醫院進(jìn)行管理，醫院會(huì )提出什么樣的質(zhì)檢標準？張鴻聲：在美國，質(zhì)量監控可以由FDA認可的第三方公司進(jìn)行質(zhì)檢。在國內，這部分依然是空白，目前主要由參與治療的公司和醫院進(jìn)行自律性檢測。我們生產(chǎn)的CAR-T載體每次做臨床試驗之前，都要進(jìn)行病毒滴度、細菌、真菌、支原體和內毒素等一系列檢測。合作醫院在完成細胞培養和細胞回輸之前也會(huì )進(jìn)行微生物和CAR-T轉導率等一系列檢測。9問(wèn)：您怎么看待CAR-T的安全性問(wèn)題？在臨床試驗前，我們的產(chǎn)品做了哪些安全性評價(jià)？張鴻聲：目前CAR-T的體外和動(dòng)物試驗主要是對CAR-T的有效性進(jìn)行臨床前評估。目前尚無(wú)很好的動(dòng)物模型對其安全性進(jìn)行評價(jià)。但是，通過(guò)國內外大量的CAR-T細胞臨床實(shí)踐，臨床醫生們已經(jīng)積攢了很多CAR-T細胞治療副作用處理的臨床經(jīng)驗和數據。比如說(shuō)，CAR-T治療引起的嚴重細胞因子風(fēng)暴可以通過(guò)采用IL-6R阻斷劑-單抗藥物Tocilizumab和大量激素進(jìn)行治療。臨床上處理得當的話(huà)，CAR-T細胞治療的副作用是可控的。最近，美國的Juno公司出現因神經(jīng)毒性副作用引起病人死亡的事件，很可能是因為沒(méi)有很好的預測和臨床處理不當造成的。    我們的合作醫院通過(guò)大量的臨床實(shí)踐，已經(jīng)總結出一套行之有效的CAR-T治療副作用的臨床處理方法。目前，在則西事件之后20多例的患者CAR-T細胞治療中，有三例曾出現嚴重的細胞因子風(fēng)暴，但是都得到很好的控制，并且獲得了疾病的完全緩解。10問(wèn)：您對于CAR-T治療實(shí)體瘤效果較差的問(wèn)題怎么看？張鴻聲：實(shí)體瘤與血液腫瘤不同，沒(méi)有一個(gè)很好的靶標，并且實(shí)體瘤的微環(huán)境對CAR-T治療有一定屏障和抑制作用。針對實(shí)體瘤，我們在考慮發(fā)展多個(gè)靶點(diǎn)的CAR-T細胞治療，并在進(jìn)一步研發(fā)如何突破腫瘤微環(huán)境的限制?？偠灾?，實(shí)體瘤的CAR-T細胞治療是有希望的，但還需要假以時(shí)日，有待于進(jìn)一步研發(fā)。11問(wèn)：您怎么看待TCR-T和TIL？張鴻聲：TIL（腫瘤浸潤淋巴細胞）是把腫瘤組織分離，提取腫瘤內部的T細胞，挑選出特異性的T細胞。通過(guò)加入高劑量的IL-2進(jìn)行擴增，在治療過(guò)程中也給予大量IL-2，技術(shù)難度較大，培養時(shí)間也較長(cháng)，難以復制。目前，TCR-T也是一個(gè)很好的方向，但是技術(shù)尚未成熟。TCR-T比CAR-T更為復雜，而且具有MHC限制性。我不懷疑TCR-T未來(lái)會(huì )在腫瘤治療上做出來(lái)很好的結果，但是目前還需要繼續針對有效性進(jìn)行更多的研發(fā)工作。12問(wèn)：我們的CD19-CAR-T的專(zhuān)利和國外大公司的專(zhuān)利，是否有沖突？張鴻聲：我們一系列關(guān)于CAR-T細胞治療的專(zhuān)利正在申請過(guò)程中。我們的CD19-CAR-T和國外大公司的應該沒(méi)有沖突。13問(wèn)：您怎么看待異體CAR-T？張鴻聲：異體的CAR-T細胞主要是通過(guò)敲除TCR、避免GVHD獲得的。異體CAR-T的主要優(yōu)勢是通用性強。異體的CAR-T細胞在患者的狀況極差，已無(wú)條件采用自身的外周血做CAR-T細胞時(shí)，有一定應用價(jià)值。然而，異體CAR-T在制作的技術(shù)操作上很復雜，成本也會(huì )很高，不會(huì )是未來(lái)CAR-T的主要方向。唯一例外的是，在骨髓移植后腫瘤復發(fā)的患者中，如在患者外周血內供者的血細胞達到一定比例時(shí)，則可以采用供者的T細胞生產(chǎn)CAR-T細胞進(jìn)行治療，這種方法已有報道。14問(wèn)：您怎么看待CAR-NK？張鴻聲：CAR-NK可以做成通用型CAR，是非常好的方法。但是如果用NK92腫瘤細胞株制作CAR-NK，細胞回輸前需要進(jìn)行輻照，使其不能在體內擴增，因而療效不被看好。我認為采用患者自身或者健康供者的NK細胞制備CAR-NK，如果能克服載體轉導效率的問(wèn)題，將會(huì )是一個(gè)很好的方向。15問(wèn)：您怎么看待CRISPR/Cas9在CAR-T上的應用？張鴻聲：CRISPR/Cas9是很好的基因敲除技術(shù)，可以用來(lái)制備異體CAR-T細胞。但是異體CAR-T本身存在很多問(wèn)題，并不看好。16問(wèn)：我們目前對于CAR-T是冷凍還是冷藏？張鴻聲：我們生產(chǎn)的載體是冷凍的，細胞可以新鮮回輸或冷凍后復蘇回輸。我們在制備CAR-T細胞后，一般會(huì )選擇新鮮回輸。通常是回輸之前48小時(shí)做質(zhì)檢，回輸當天再次留樣質(zhì)檢。冷凍的載體和細胞在運輸過(guò)程中使用的是干冰。對于有特殊情況無(wú)法及時(shí)回輸的病人，我們會(huì )選擇液氮凍存，都是常規細胞培養及儲存技術(shù)問(wèn)題不是很大。17問(wèn)：我們與醫院的合作模式是？張鴻聲：我們與醫院合作的模式是開(kāi)發(fā)型的：只要有合作意向、基礎和合作精神，我們都愿意建立合作關(guān)系。目前，我們已與陸道培血液腫瘤中心的童春容主任進(jìn)行了非常好的CAR-T治療B細胞白血病的臨床試驗合作。童主任的臨床治療團隊不但經(jīng)驗豐富，而且具有專(zhuān)業(yè)的合作精神。任何長(cháng)期合作關(guān)系的建立，雙方的合作意向、基礎及其合作精神都是非常重要的，可以說(shuō)是合作成功的關(guān)鍵。

p.p1 {margin: 0.0px 0.0px 0.0px 0.0px; font: 20.0px Times; color: #323333; -webkit-text-stroke: #000000} p.p2 {margin: 0.0px 0.0px 0.0px 0.0px; font: 20.0px Times; -webkit-text-stroke: #000000; min-height: 24.0px} span.s1 {font-kerning: none}       2017年12月18日，為規范和指導按照藥品研發(fā)及注冊的細胞治療產(chǎn)品的研究與評價(jià)工作，國家食品藥品監督管理總局組織制定了《細胞治療產(chǎn)品研究與評價(jià)技術(shù)指導原則（試行）》，全文如下。      一、前言      近年來(lái)，隨著(zhù)干細胞治療、免疫細胞治療和基因編輯等基礎理論、技術(shù)手段和臨床醫療探索研究的不斷發(fā)展，細胞治療產(chǎn)品為一些嚴重及難治性疾病提供了新的治療思路與方法。為規范和指導這類(lèi)產(chǎn)品按照藥品管理規范進(jìn)行研究、開(kāi)發(fā)與評價(jià)，制定本指導原則。由于細胞治療類(lèi)產(chǎn)品技術(shù)發(fā)展迅速且產(chǎn)品差異性較大，本原則主要是基于目前的認知，提出涉及細胞治療產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的一般技術(shù)要求。隨著(zhù)技術(shù)的發(fā)展、認知的提升和經(jīng)驗的積累，將逐步完善、細化與修訂不同細胞類(lèi)別產(chǎn)品的具體技術(shù)要求。由于本指導原則涵蓋多種細胞類(lèi)型的產(chǎn)品，技術(shù)要求的適用性還應當采用具體問(wèn)題具體分析的原則。      二、范圍     本指導原則所述的細胞治療產(chǎn)品是指用于治療人的疾病，來(lái)源、操作和臨床試驗過(guò)程符合倫理要求，按照藥品管理相關(guān)法規進(jìn)行研發(fā)和注冊申報的人體來(lái)源的活細胞產(chǎn)品。本指導原則不適用于輸血用的血液成分，已有規定的、未經(jīng)體外處理的造血干細胞移植，生殖相關(guān)細胞，以及由細胞組成的組織、器官類(lèi)產(chǎn)品等。三、風(fēng)險控制由于細胞治療產(chǎn)品種類(lèi)多、差異大、性質(zhì)復雜多變、研究進(jìn)展快、技術(shù)更新迅速、風(fēng)險程度不同，因此，對于不同類(lèi)型產(chǎn)品，可基于風(fēng)險特征和專(zhuān)項控制措施，采用適合其產(chǎn)品的特有技術(shù)。細胞治療產(chǎn)品的風(fēng)險很大程度上取決于細胞的來(lái)源、類(lèi)型、性質(zhì)、功能、生產(chǎn)工藝、非細胞成分、非目的細胞群體、全生產(chǎn)過(guò)程中的污染和/或交叉污染的防控，以及具體治療途徑及用途等。不同細胞治療產(chǎn)品的制備及使用過(guò)程可能會(huì )給患者帶來(lái)不同程度的風(fēng)險。細胞治療產(chǎn)品應根據不同的風(fēng)險制訂相應的風(fēng)險控制方案。從細胞治療產(chǎn)品研發(fā)初始，應根據已有認識及其預期用途進(jìn)行全面分析，并應在整個(gè)產(chǎn)品生命周期內不斷地收集和更新數據，明確和防范風(fēng)險。在評估產(chǎn)品的整體風(fēng)險時(shí)，應考慮各種因素對產(chǎn)品風(fēng)險的影響，比如細胞的來(lái)源，細胞的操作程度，細胞的增殖、分化、遷移能力，細胞體外暴露于特定培養物質(zhì)時(shí)間、細胞培養時(shí)間、細胞存活情況和細胞代次，非細胞成分的毒性作用，物理性及化學(xué)性處理或基因修飾/改造對細胞特性的改變程度，細胞和生物活性分子或結構材料組成的組合產(chǎn)品，激活免疫應答的能力，免疫識別的交叉反應，使用方式以及對受者的預處理，類(lèi)似產(chǎn)品的經(jīng)驗或相關(guān)臨床數據的可用性等多方面因素。在細胞治療產(chǎn)品的研發(fā)中，應不斷綜合各種風(fēng)險因素進(jìn)行分析評估，特別是應將綜合風(fēng)險分析結果用于：確定與產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性相關(guān)的風(fēng)險因素；確定在非臨床和臨床應用中所需數據的范圍和重點(diǎn)；確定風(fēng)險最小化措施的過(guò)程等。細胞治療產(chǎn)品中的細胞來(lái)源、獲取和操作過(guò)程應當符合倫理。生產(chǎn)者應建立“知情與保密”管理體系，一方面讓供者充分了解細胞的用途和使用情況，另一方面讓供者的個(gè)人信息得到充分的保護。對于制備過(guò)程中不合格及臨床試驗剩余的細胞治療產(chǎn)品或供體細胞，必須采用妥善、合法并符合倫理和生物環(huán)境安全性相關(guān)要求的處理方式。細胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)者應建立產(chǎn)品可追溯的管理體系，以確保產(chǎn)品從供者到受者全過(guò)程的可追溯性。需列出供者—產(chǎn)品—受者鏈，或自體產(chǎn)品—受者鏈，需規范和監控生產(chǎn)操作過(guò)程，嚴格防控不同供者樣品（或不同批次樣品）的混淆。四、藥學(xué)研究（一）一般原則由于細胞本身具備體內生存、自主增殖或/和分化的能力，其藥學(xué)研究和質(zhì)量控制應充分考慮以上基本特征，同時(shí)細胞治療產(chǎn)品應符合藥品質(zhì)量管理的一般要求，臨床用樣品的生產(chǎn)全過(guò)程應當符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》的基本原則和相關(guān)要求。生產(chǎn)過(guò)程中應特別關(guān)注人員、環(huán)境、設備等要求。細胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)應建立全過(guò)程控制體系，生產(chǎn)工藝應經(jīng)過(guò)嚴格的工藝驗證并建立清晰的關(guān)鍵控制點(diǎn)；應嚴格控制生產(chǎn)用材料的質(zhì)量并建立生產(chǎn)線(xiàn)清場(chǎng)的操作規范，避免生產(chǎn)用原材料和生產(chǎn)操作過(guò)程中可能引入的外源性污染或交叉污染；應制訂有效的隔離措施，防止不同供者來(lái)源制品或不同批次產(chǎn)品的混淆。研究者需根據產(chǎn)品自身的特點(diǎn)綜合評估供者細胞應用的合理性。一般情況下，采集前應對供者進(jìn)行篩查，包括健康狀況的全面檢查（如一般信息、既往病史和家族性遺傳病等）、病原微生物的感染篩查和在危險疫區停留情況的調查等。（二）生產(chǎn)用材料生產(chǎn)用材料是指用于制備細胞治療產(chǎn)品的物質(zhì)或材料，包括細胞、培養基、細胞因子、各種添加成分、凍存液、基因修飾/改造用物質(zhì)和輔料等。生產(chǎn)用材料直接關(guān)系到產(chǎn)品的質(zhì)量，因此研究者應建立良好、規范的生產(chǎn)用材料的質(zhì)量管理體系，包括使用風(fēng)險的評估、對關(guān)鍵生產(chǎn)用材料的供應商的審計和制訂質(zhì)量放行檢測機制等工作程序。細胞1.1供者細胞供者細胞來(lái)源應符合國家相關(guān)的法律法規和倫理的要求，供者細胞的獲取、運輸、分選、檢驗或保存等操作步驟應經(jīng)過(guò)研究和驗證，并在此基礎上制訂明確的規范和要求，比如供者細胞的特征、培養情況、代次、生長(cháng)特性、保存狀態(tài)、保存條件以及檢驗情況等。原則上，對于適合于建立細胞庫的供者細胞應建立細胞庫進(jìn)行保存和生產(chǎn)。細胞庫的層級可根據細胞自身特性、生產(chǎn)情況和臨床應用情況綜合考慮；并應建立細胞庫的檢驗標準，檢驗應滿(mǎn)足安全性、質(zhì)量可控性和/或有效性的基本要求。1.2生產(chǎn)過(guò)程細胞生產(chǎn)過(guò)程細胞，如生產(chǎn)病毒用細胞，原則上應該符合來(lái)源和歷史培養情況清楚、安全性風(fēng)險可控、符合生產(chǎn)技術(shù)的需要和建立細胞庫管理的基本原則。其他生產(chǎn)用材料2.1原材料生產(chǎn)用原材料的來(lái)源、組成、用途、用量和質(zhì)量控制等情況應明確并合理。選擇原材料時(shí)應考慮其使用的必要性、合理性和安全性，比如可能導致細胞突變或存在致敏可能性的非預期影響等，并應開(kāi)展工藝去除效果驗證和安全性風(fēng)險評估，必要時(shí)對其殘留量進(jìn)行放行檢測。應盡量采用已經(jīng)獲得批準用于人體的或符合藥典標準的原材料。生物來(lái)源的原材料，應進(jìn)行全面的外源因子檢測，并應考慮到技術(shù)發(fā)展對新型外源因子的認知。自體使用產(chǎn)品應嚴格防止可能存在的外源因子傳播的風(fēng)險。細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中使用的篩查試劑盒、分選試劑或材料、細胞分離或活化用抗體或磁珠、培養基、培養過(guò)程的添加物和與產(chǎn)品或中間樣品接觸的生產(chǎn)設備或材料等應經(jīng)過(guò)嚴格的篩選和適用性的評估，應關(guān)注感染性病原微生物和免疫原性等安全性風(fēng)險，建議盡量使用經(jīng)監管當局批準的產(chǎn)品，否則建議使用適合產(chǎn)品的高質(zhì)量級別的產(chǎn)品。細胞培養過(guò)程中，應盡量避免使用動(dòng)物或人來(lái)源的物質(zhì)，比如應盡量避免血清的使用，若必須使用血清，需要提供相關(guān)的研究資料說(shuō)明使用的必要性和合理性；嚴禁使用疫病流行區來(lái)源的動(dòng)物血清；不得使用未經(jīng)過(guò)安全性驗證的血清。對于需要經(jīng)過(guò)基因修飾/改造的產(chǎn)品，應明確基因修飾/改造過(guò)程中采用的基因物質(zhì)材料的來(lái)源、組成和質(zhì)量控制情況，具體要求可參考相關(guān)的技術(shù)指導原則和/或文件。由于基因修飾/改造用物質(zhì)可作為終產(chǎn)品的物質(zhì)組成，因此應符合藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理規范。2.2輔料細胞治療產(chǎn)品中輔料的使用、用量和質(zhì)量情況應加以研究和驗證，證明其使用的必要性、安全性和合理性。宜優(yōu)選經(jīng)批準可用于人體的輔料，否則需要開(kāi)展全面的研究與評估。對于新型的輔料應開(kāi)展適當的非臨床安全性研究。（三）制備工藝與過(guò)程控制細胞治療產(chǎn)品的制備工藝指從供者獲得供者細胞到細胞成品輸入到受者體內的一系列體外操作的過(guò)程。研究者應進(jìn)行工藝的研究與驗證，證明工藝的可行性和穩健性。生產(chǎn)工藝的設計應避免細胞發(fā)生非預期的或異常的變化，并滿(mǎn)足去除相關(guān)雜質(zhì)的要求；需建立規范的工藝操作步驟、工藝控制參數、內控指標和廢棄標準，對生產(chǎn)的全過(guò)程進(jìn)行監控。研究者應不斷優(yōu)化制備工藝，減少物理、化學(xué)或生物學(xué)作用對細胞的特性產(chǎn)生非預期的影響，以及減少雜質(zhì)的引入，比如蛋白酶、核酸酶、選擇性的抑制劑的使用等。建議盡量采用連續的制備工藝，如果生產(chǎn)過(guò)程中有不連續生產(chǎn)的情況時(shí)，應對細胞的保存條件和時(shí)長(cháng)進(jìn)行研究與驗證。建議盡量采用封閉的或半封閉的制備工藝，以減少污染和交叉污染的風(fēng)險。生產(chǎn)工藝全過(guò)程的監控包括生產(chǎn)工藝參數的監測和過(guò)程控制指標的達成等。研究者應在對整體工藝的理解和對生產(chǎn)產(chǎn)品的累積經(jīng)驗的基礎上，明確過(guò)程控制中關(guān)鍵的生產(chǎn)步驟、制訂敏感參數的限定范圍，以避免工藝發(fā)生偏移。必要時(shí)，還可以對制備過(guò)程中的細胞進(jìn)行質(zhì)量監控，過(guò)程中的質(zhì)量監控與細胞放行檢測相互結合與互補，以達到對整體工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的控制。例如，細胞在體外需要進(jìn)行基因修飾/改造時(shí)，需要關(guān)注基因物質(zhì)的轉導效率、基因進(jìn)入細胞后的整合情況、細胞的表型和基因型、目的基因的遺傳穩定性、轉導用基因物質(zhì)的殘留量，以及病毒復制能力回復突變等；細胞在體外進(jìn)行誘導分化時(shí)，需要關(guān)注細胞的分化情況、細胞生長(cháng)特性（如惡性轉化等）、細胞的表型和/或基因型、誘導物質(zhì)的殘留情況等。產(chǎn)品的劑型、制劑處方和處方工藝，應根據臨床用藥要求和產(chǎn)品自身的穩定性情況而定。有些細胞治療產(chǎn)品在給藥前需經(jīng)過(guò)產(chǎn)品成分物理狀態(tài)的轉變、容器的轉換、過(guò)濾與清洗、與其他結構材料的聯(lián)合，以及調整給藥劑量等操作步驟，這些工藝步驟的確定也應該經(jīng)過(guò)研究與驗證，并在實(shí)際應用中嚴格執行。（四）質(zhì)量研究與質(zhì)量控制質(zhì)量研究細胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量研究應選擇有代表性的生產(chǎn)批次和合適的生產(chǎn)階段樣品（如初始分離的細胞、制備過(guò)程中細胞或成品等）進(jìn)行研究。質(zhì)量研究應涵蓋細胞特性分析、功能性分析、純度分析和安全性分析等方面，并且根據產(chǎn)品的自身特性可再增加其他相關(guān)的研究項目。細胞特性研究應根據不同類(lèi)型細胞的特征進(jìn)行研究，如細胞鑒定（基因型、表型等）、分化潛能研究、表面標志物的表達、生物學(xué)活性、對外源性刺激的應答和表達產(chǎn)物的定性與定量的研究等方面。對于預期產(chǎn)品為多種不同類(lèi)型或不同基因型/表型細胞所組成的混合物時(shí)，建議對細胞的混合特性進(jìn)行鑒定研究和定量質(zhì)控。功能性分析方面，應針對細胞的性質(zhì)、特點(diǎn)和預期用途等，建立功能性研究的方法，并用于研究與分析。研究中應考慮到產(chǎn)品的作用機制（比如細胞直接作用、細胞分泌因子作用或是其他），結合臨床應用的適應癥或其他可替代的指標建立合理、有效的生物學(xué)效力檢測的方法。細胞純度方面，建議檢測活細胞百分含量、亞細胞類(lèi)別百分含量等；如果細胞進(jìn)行了基因修飾/改造或分化誘導，建議檢測功能性細胞的比率。建議根據臨床應用的風(fēng)險情況考慮對其他非目的細胞群體進(jìn)行定性和定量的研究與/或質(zhì)量控制。安全性相關(guān)的研究應根據細胞來(lái)源和制備工藝過(guò)程的特點(diǎn)考慮，可選擇針對外源性因子、細胞惡性轉化的可能性、成瘤性和致瘤性、相關(guān)雜質(zhì)、病毒載體回復突變等方面開(kāi)展研究。相關(guān)雜質(zhì)研究中應包括工藝中引入的雜質(zhì)（如蛋白酶、分化誘導試劑、病毒載體、微珠等）和產(chǎn)品相關(guān)的雜質(zhì)（如細胞非預期表達的產(chǎn)物、死細胞殘余和其他可能的生物降解產(chǎn)物等）。2.質(zhì)量控制研究者需建立細胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量控制策略。建議采用中間樣品的質(zhì)量檢驗和終產(chǎn)品放行檢驗相結合的機制。檢定項目應當建立在產(chǎn)品質(zhì)量研究以及對生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過(guò)程充分理解的基礎之上，同時(shí)兼顧產(chǎn)品的特性和當下的科學(xué)認知與共識。隨著(zhù)研究的不斷深入（如從臨床前階段進(jìn)行至臨床階段），工藝相關(guān)信息應逐漸獲得累積，檢驗方法應逐步完善，以適應各階段的質(zhì)量控制要求，建議確證性臨床試驗用樣品的質(zhì)量控制與商業(yè)化生產(chǎn)時(shí)的質(zhì)控要求保持一致。質(zhì)量控制一般應考慮鑒別、生物學(xué)效力、純度、雜質(zhì)、細胞數量（活細胞數、功能細胞數等）和一般檢測（如無(wú)菌、支原體、內毒素、外觀(guān)、除細胞之外的其他外源性異物等）等。驗收標準的制訂應以臨床前研究批次、臨床研究批次和驗證批次中檢測獲得的數據，以及其他相關(guān)數據（如經(jīng)驗、文獻報道和穩定性研究等）確定。當放行檢驗受到時(shí)間限制時(shí)，可考慮加強工藝過(guò)程中的樣品質(zhì)量監控，將過(guò)程控制與放行檢驗相結合，通過(guò)過(guò)程控制簡(jiǎn)化放行檢驗。以上操作應經(jīng)過(guò)研究與驗證，并附有相應的操作規范。建議盡量在產(chǎn)品臨床應用前完成全部放行檢驗，當有些放行檢驗結果可能后置時(shí)，應對可能出現的非預期檢驗結果制訂處置方案。為對產(chǎn)品進(jìn)行回顧性分析或進(jìn)一步分析，建議研究者根據產(chǎn)品自身特點(diǎn)，并參照《藥品生產(chǎn)管理規范》中的要求進(jìn)行留樣備查。一些細胞治療產(chǎn)品在給藥前還需經(jīng)過(guò)一系列操作步驟，研究開(kāi)發(fā)時(shí)應開(kāi)展模擬給藥過(guò)程的相關(guān)研究。如果該操作在醫療機構開(kāi)展，產(chǎn)品生產(chǎn)者應明確操作步驟和注意事項，以指導臨床醫護工作者正確操作使用。建議在給藥前完成操作后對最終產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量核準，如細胞形態(tài)、活細胞數及比率、顏色、除細胞之外的其他外源性異物等，以及操作步驟的復核和標簽核對等。放行檢驗用方法應經(jīng)過(guò)研究與驗證，特別是對于建立的新方法應進(jìn)行全面的驗證，對于藥典中收錄的方法應進(jìn)行適用性的驗證。對于有效期短和樣本量小的產(chǎn)品，可采用快速、微量的新型檢測方法。研究者應對新型檢驗方法與傳統檢測方法進(jìn)行比較和評估，必要時(shí)，在產(chǎn)品放行檢驗時(shí)可以采用兩種檢驗方法進(jìn)行相互驗證。（五）穩定性研究細胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)建議采用連續的工藝，對于生產(chǎn)過(guò)程中需要臨時(shí)保存的樣品應進(jìn)行穩定性研究，以支持其保存條件與存放期。細胞治療產(chǎn)品穩定性研究的基本原則可參照一般生物制品穩定性研究的要求，并根據產(chǎn)品自身的特點(diǎn)、臨床用藥的需求，以及保存、包裝和運輸的情況設計合理的研究方案。應采用具有代表性的細胞樣本和存儲條件開(kāi)展研究。其中，需要特別關(guān)注細胞治療產(chǎn)品的運輸穩定性研究和使用過(guò)程中的穩定性研究等，應開(kāi)展研究證明在擬定的存儲條件下，細胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量不會(huì )受到運輸、使用中或其他外界條件的影響。應根據產(chǎn)品自身的特點(diǎn)和存儲條件等方面，合理地設計穩定性考察的項目和檢測指標，例如，冷凍儲存的樣品或產(chǎn)品一般應模擬使用情形（如細胞復蘇過(guò)程）開(kāi)展必要的凍融研究?？疾祉椖拷ㄗh涵蓋生物學(xué)效力、細胞純度、細胞特性、活細胞數及比率、功能細胞數和安全性相關(guān)的內容等。（六）容器和密閉系統為避免由于存儲而導致的產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)生非預期變化，研究者應對細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中的樣品和/或成品保存用的包裝容器和密閉系統進(jìn)行安全性評估和相容性研究，以說(shuō)明其使用的合理性，例如密封性研究、冷凍儲存適應性研究等。細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中可能涉及樣品與容器短暫直接接觸的步驟，如采集的組織或細胞、制備過(guò)程中的細胞、成品回輸等步驟，研究者應對使用的容器進(jìn)行安全性評估或接觸的相容性研究等。對于運輸用的次級包裝容器（非直接接觸細胞）或材料也應經(jīng)過(guò)驗證，如對其遮光性、密封性和抗擊機械壓力等方面進(jìn)行研究和驗證。五、非臨床研究（一）一般原則1.研究評價(jià)內容由于細胞治療產(chǎn)品的物質(zhì)組成及作用機制與小分子藥物、大分子生物藥物不同，所以傳統、標準的非臨床研究評價(jià)方法可能不完全適用于細胞治療產(chǎn)品。細胞治療產(chǎn)品的非臨床研究評價(jià)內容取決于細胞類(lèi)型及臨床用途，與細胞來(lái)源、種類(lèi)、生產(chǎn)過(guò)程、基因修飾/改造、處方中非細胞成分等因素密切相關(guān)，還與研發(fā)計劃及相應的臨床試驗方案有關(guān)。由于細胞治療產(chǎn)品種類(lèi)繁多，不同產(chǎn)品其治療原理、體內生物學(xué)行為、臨床應用存在差別和不確定性，因此，對不同產(chǎn)品的研究評價(jià)應遵循“具體情況具體分析”的原則；同時(shí)，人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調會(huì )（ICH）頒布的《生物技術(shù)藥品的非臨床安全性評價(jià)指南》（S6）可為細胞治療產(chǎn)品的非臨床研究評價(jià)提供參考。2.受試物要求非臨床研究評價(jià)試驗應盡可能使用擬用于臨床試驗的細胞治療產(chǎn)品；用于進(jìn)行非臨床試驗的受試物，其生產(chǎn)工藝及質(zhì)量控制應與擬用于臨床試驗的受試物一致（如果不一致應給予說(shuō)明，并評估其對預測人體反應的影響）。（1）人源的細胞治療受試物參考本指導原則的藥學(xué)要求；（2）如果由于相關(guān)動(dòng)物選擇的限制，可考慮使用動(dòng)物源替代品進(jìn)行非臨床研究評價(jià)；動(dòng)物源替代品應與人源的細胞治療受試物的生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標準盡可能相似，并提供必要的比較數據以確認替代品的質(zhì)量屬性?？煽紤]如下對比：①組織或樣本獲取的程序；②細胞識別、分離、擴增以及體外培養程序；③細胞生長(cháng)動(dòng)力學(xué)參數（例如細胞倍增時(shí)間、細胞生長(cháng)曲線(xiàn)、細胞增殖高峰時(shí)間）；④表型和功能特性（比如生長(cháng)因子和細胞因子的分泌，細胞群體特異性表型/基因型標志）；⑤終產(chǎn)品配方/細胞支架種植方式（如果有）；⑥終產(chǎn)品的儲存條件及細胞活力；⑦動(dòng)物替代細胞作用方式與終產(chǎn)品細胞作用方式的異同。非臨床試驗受試物和臨床用樣品的異同均應在新藥申報時(shí)予以說(shuō)明。3.動(dòng)物種屬選擇非臨床研究評價(jià)應選擇合適種屬的動(dòng)物進(jìn)行試驗，所選動(dòng)物對細胞治療產(chǎn)品的生物反應與預期人體反應接近或相似。動(dòng)物模型選擇需考慮以下幾個(gè)方面：（1）生理學(xué)和解剖學(xué)與人類(lèi)具有可比性；（2）對人體細胞產(chǎn)品或攜帶人類(lèi)轉基因的細胞產(chǎn)品的免疫耐受性；（3）臨床給藥系統/流程的可行性，轉運特定劑量的細胞到治療靶點(diǎn)的可行性；（4）免疫缺陷動(dòng)物的適用性，對產(chǎn)品進(jìn)行長(cháng)期安全性評估的可行性。免疫功能正常的動(dòng)物給予人源細胞時(shí)可能出現免疫應答反應，此種情況下，可考慮采用以下模型開(kāi)展非臨床研究：①給予免疫抑制劑于具有免疫能力的動(dòng)物；②遺傳性免疫缺陷動(dòng)物；③人源化動(dòng)物；④在免疫豁免部位給藥；⑤或者以上形式的組合。某些情況下，也可采用動(dòng)物源替代品進(jìn)行評價(jià)。鑒于細胞治療產(chǎn)品的特性，如產(chǎn)品效應持續時(shí)間長(cháng)、在體內持續存在、在細胞治療產(chǎn)品與疾病環(huán)境間復雜的作用機制、侵入性的給藥途徑等，也可考慮采用疾病動(dòng)物模型進(jìn)行非臨床研究。4.給藥方式（途徑）非臨床研究評價(jià)中，細胞治療產(chǎn)品的給藥方式應能**程度模擬臨床擬用給藥方式。如果在動(dòng)物試驗中無(wú)法模擬臨床給藥方式，臨床前研究中需明確替代的給藥方式/方法，并闡明其科學(xué)性和合理性。當使用特殊的給藥裝置給藥時(shí)，非臨床試驗采用的給藥裝置系統應與臨床一致。5.受試物分析應提供受試物分析數據。細胞治療產(chǎn)品在給藥前可能還需經(jīng)過(guò)一系列操作步驟，在完成操作后需對受試物進(jìn)行質(zhì)量檢測，檢測指標包括細胞形態(tài)、總活細胞數、細胞存活率、顏色、除細胞之外的其他外源性異物等。（二）藥效學(xué)研究藥效學(xué)研究應采用可靠的方法驗證細胞治療產(chǎn)品的基本治療機理，確定生物學(xué)效應標志物。試驗設計應考慮細胞治療產(chǎn)品的作用機制、疾病周期長(cháng)短以及給藥方式等因素，結合細胞治療產(chǎn)品的特性和存活時(shí)間。建議采用相關(guān)的體外和體內模型完成細胞治療產(chǎn)品的藥效學(xué)研究。（三）藥代動(dòng)力學(xué)研究藥代動(dòng)力學(xué)研究應能闡明細胞的體內過(guò)程以及伴隨的生物學(xué)行為，應根據細胞治療產(chǎn)品類(lèi)型和特點(diǎn)選擇合適的動(dòng)物模型，一般考慮雌雄各半。根據研究目的及檢測指標的臨床價(jià)值，建立合適的生物分析方法并對方法進(jìn)行必要的驗證。藥代動(dòng)力學(xué)研究要關(guān)注目標細胞在體內的增殖、生物分子的表達和/或分泌，以及與宿主組織的相互作用；相互作用還包括細胞治療產(chǎn)品的非細胞成分（輔料成分）及分泌的生物活性分子引起的相關(guān)組織反應。藥代動(dòng)力學(xué)研究?jì)热莅ǖ粌H限于以下方面：1.細胞的分布、遷移、歸巢應采用一種或多種合適的細胞追蹤方法評價(jià)細胞產(chǎn)品的分布、遷移、歸巢及其存續和消亡特性，并闡述方法的科學(xué)性。細胞治療產(chǎn)品的分布及存續時(shí)間是影響細胞治療產(chǎn)品有效性和安全性的最重要因素，應進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀(guān)察，必要時(shí)觀(guān)察直至這些細胞的消失或功能喪失?？蛇x擇的技術(shù)方法有影像技術(shù)、PCR技術(shù)、免疫組化技術(shù)等，試驗設計需要考慮技術(shù)方法的適用性和優(yōu)缺點(diǎn)。2.細胞分化細胞在分布、遷移和歸巢后進(jìn)一步分化為功能細胞發(fā)揮其治療作用或功能衰退；對于細胞產(chǎn)品分化的程度及其后果（功能化或去功能化、安全參數），可應用體外方法和動(dòng)物體內方法進(jìn)行定量或定性評價(jià)研究。3.對于經(jīng)基因修飾/改造操作的人源細胞的特殊考慮對于基因修飾/改造的細胞，除上述要求外，還需對目的基因的存在、表達、以及表達產(chǎn)物的生物學(xué)作用進(jìn)行必要的研究，以體現基因修飾/改造的體內生物學(xué)效應。（四）安全性研究評價(jià)1.GLP遵從性要求細胞治療產(chǎn)品的安全性研究評價(jià)應遵從《藥物非臨床試驗質(zhì)量管理規范》（GLP）。對于某些在非GLP狀況下開(kāi)展的研究或檢測，應予說(shuō)明并評估非GLP對試驗結果可靠性、完整性及對細胞治療產(chǎn)品總體安全性評價(jià)的影響。2.安全藥理學(xué)試驗細胞在體內分泌的活性物質(zhì)可能會(huì )對中樞神經(jīng)系統、心血管系統、呼吸系統的功能等產(chǎn)生影響；細胞本身分布或植入于重要器官，細胞治療產(chǎn)品的處方成分等也可能影響器官功能。因此，對于細胞治療產(chǎn)品應考慮進(jìn)行安全藥理試驗。如果在毒性試驗中發(fā)現有潛在風(fēng)險，應補充開(kāi)展有關(guān)安全藥理試驗。3.單次給藥毒性試驗單次給藥毒性試驗可獲得劑量與全身和/或局部毒性之間的劑量-反應關(guān)系，有助于了解其毒性靶器官，也可為重復給藥毒性試驗的劑量設計提供一定的參考。由于細胞治療產(chǎn)品能夠長(cháng)時(shí)間地發(fā)揮功能或誘導長(cháng)期效應，因此單次給藥的觀(guān)察時(shí)間應考慮細胞或者細胞效應的存續時(shí)間，一般應長(cháng)于單次給藥毒性試驗常規的觀(guān)察時(shí)間。4.重復給藥毒性試驗試驗設計應包含常規毒理學(xué)試驗研究的基本要素，并結合細胞治療產(chǎn)品的特殊性來(lái)設計，以期獲得盡可能多的安全性信息。動(dòng)物種屬選擇：根據產(chǎn)品的不同特性，采用能夠對細胞治療產(chǎn)品產(chǎn)生生物學(xué)活性的動(dòng)物種屬進(jìn)行重復給藥毒性研究。一般情況下應采用雌雄動(dòng)物進(jìn)行試驗。如無(wú)相關(guān)種屬可開(kāi)展非臨床研究時(shí)，非相關(guān)種屬的動(dòng)物試驗對評價(jià)生產(chǎn)工藝過(guò)程、全處方的安全性及非靶效應也可能具有價(jià)值。劑量組設計：參考“《藥物重復給藥毒性研究技術(shù)指導原則》”，需設計多個(gè)劑量水平、包含臨床擬用劑量范圍和**可行劑量，并結合處方組成及生產(chǎn)工藝，設置合適的對照組。觀(guān)察指標：除常規觀(guān)察指標外，需結合產(chǎn)品特點(diǎn)，選擇合適的觀(guān)察指標，盡可能包括形態(tài)學(xué)與功能學(xué)的評價(jià)指標，如行為學(xué)檢測、神經(jīng)功能測試、心功能評價(jià)、眼科檢查、異常/異位增生性病變（如增生、腫瘤）、生物標志物、生物活性分子的分泌、免疫反應以及與宿主組織的相互作用等。5.免疫原性和免疫毒性試驗細胞治療產(chǎn)品或細胞分泌產(chǎn)物需要研究其潛在的免疫原性，免疫原性研究可參考**版技術(shù)研究指導原則；此外，還需關(guān)注細胞治療產(chǎn)品誘導產(chǎn)生的免疫毒性。6.致瘤性/致癌性試驗細胞治療產(chǎn)品的致瘤性/致癌性風(fēng)險取決于產(chǎn)品中不同細胞的分化狀態(tài)、生產(chǎn)過(guò)程中采用的細胞培養方式引起的生長(cháng)動(dòng)力學(xué)改變、基因修飾/改造細胞的轉基因表達（例如多種生長(cháng)因子）、誘導或增強宿主體內形成腫瘤的可能性以及目標患者人群等，需要根據以上特點(diǎn)進(jìn)行綜合考慮。目前，如何選擇致瘤性/致癌性研究的動(dòng)物模型尚未達成科學(xué)共識。致瘤性/致癌性試驗應采用臨床擬用產(chǎn)品進(jìn)行試驗。致瘤性/致癌性試驗需確保細胞可在體內長(cháng)期存活以考察是否有潛在腫瘤形成。試驗設計需注意以下方面：（1）合適的對照組（例如陽(yáng)性對照、空白對照）；（2）每組需有足夠的動(dòng)物數量，使腫瘤發(fā)生率的分析滿(mǎn)足統計學(xué)要求；（3）需包含**可行劑量；（4）受試物應到達擬定的臨床治療部位；（5）足夠長(cháng)的試驗周期。由于免疫排斥反應，人源細胞治療產(chǎn)品的致瘤性/致癌性試驗可考慮使用免疫缺陷的嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型進(jìn)行。7.生殖毒性試驗細胞治療產(chǎn)品的生殖和發(fā)育毒性評價(jià)主要是取決于產(chǎn)品的特性、臨床適應癥以及臨床擬用人群，應根據具體情況具體分析。8.遺傳毒性試驗對于人源的細胞治療產(chǎn)品，如果該產(chǎn)品與DNA或其他遺傳物質(zhì)存在直接的相互作用，需進(jìn)行遺傳毒性試驗。9.特殊安全性試驗根據細胞治療產(chǎn)品的特點(diǎn)與臨床應用情況，應考慮對局部耐受性、組織兼容性及對所分泌物質(zhì)的耐受性進(jìn)行評估。10.其他毒性試驗對于采用基因修飾/改造的細胞治療產(chǎn)品，需關(guān)注有復制能力的病毒的產(chǎn)生和插入突變，特別是致癌基因的活化等特性帶來(lái)的安全性風(fēng)險。具體要求可參見(jiàn)相關(guān)的技術(shù)指導文件。六、臨床研究當細胞治療產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗階段時(shí)，應遵循《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范》（GCP）的要求。臨床試驗的研究?jì)热菰瓌t上應包括臨床安全性評價(jià)、藥代動(dòng)力學(xué)研究、藥效學(xué)研究、劑量探索研究和確證性臨床試驗等。根據不同細胞治療產(chǎn)品的產(chǎn)品性質(zhì)，可酌情調整具體的試驗設計。鑒于細胞治療產(chǎn)品特殊的生物學(xué)特性，在臨床試驗研究中，需要采取不同于其他藥物的臨床試驗整體策略。為了獲得預期治療效果，細胞治療產(chǎn)品可能需要通過(guò)特定的手術(shù)措施、給藥方法或聯(lián)合治療策略來(lái)進(jìn)行給藥。因此，在臨床試驗方案設計中應一并考慮。細胞治療產(chǎn)品很多特有的性質(zhì)也會(huì )影響其臨床試驗的設計，包括產(chǎn)品特性、生產(chǎn)特點(diǎn)以及臨床前研究的結果等。（一）受試者的保護受試者的選擇需要考慮多方面的因素，選擇宗旨是能使研究受試者的預期風(fēng)險與潛在獲益經(jīng)過(guò)慎重評估，同時(shí)能實(shí)現研究的科學(xué)目的。在早期臨床試驗階段，所預期的獲益或風(fēng)險存在很大的不確定性。對于預期作用持久或永久以及侵入性給藥等高風(fēng)險特點(diǎn)的細胞治療產(chǎn)品，在試驗中應選擇預期治療可能獲益的患者。選擇患者作為受試者時(shí)，應充分考慮患者疾病的嚴重程度和疾病的不同階段以及現有治療手段，如果不能獲得有效的治療，特別是不可治愈性疾病重度致殘和危及生命時(shí)，患者接受細胞治療臨床研究是合理的。同時(shí)應確定并減小受試者可能承擔的風(fēng)險。在受試者的選擇中，還應關(guān)注，如果患者將來(lái)需要通過(guò)細胞、組織或器官移植治療該或其他疾病，異體細胞治療產(chǎn)品誘導產(chǎn)生的抗體可能會(huì )影響到移植的成功率。受試者選擇可能會(huì )影響臨床試驗的風(fēng)險和獲益，應盡可能減少風(fēng)險、提高分析結果的能力，并增加對個(gè)體受試者和社會(huì )的獲益。對受試者可能帶來(lái)的風(fēng)險和獲益應在知情同意書(shū)中給予充分表述。（二）藥效學(xué)即使受試的細胞治療產(chǎn)品的作用機制尚不清晰，但對其主要的作用應有所了解。在早期臨床試驗中，通常其主要目的是評價(jià)產(chǎn)品的安全性，常見(jiàn)的次要目的則是初步評估產(chǎn)品有效性，即藥效學(xué)評價(jià)。評估指標為可能提示潛在有效性的短期效應或長(cháng)期結局。這些概念驗證數據可以對后續的臨床開(kāi)發(fā)提供支持。在細胞治療產(chǎn)品的活性評估中，可以包括基因表達、細胞植入、形態(tài)學(xué)變化和其他生物標志物等特殊指標，也可以包括免疫功能變化、腫瘤體積改變或各種類(lèi)型的生理應答等更常見(jiàn)的指標以及因技術(shù)發(fā)展可以檢測的指標。如果使用細胞治療產(chǎn)品的目的是糾正功能缺陷或受損的細胞或組織的生物學(xué)功能，則應進(jìn)行細胞治療產(chǎn)品功能學(xué)檢測。如果細胞治療產(chǎn)品的預期用途是修復/免疫調節/替換細胞/組織，并有望能夠終生發(fā)揮功能，則相關(guān)的結構/組織學(xué)檢測指標可作為潛在的藥效學(xué)標志物而進(jìn)行檢測，包括鏡檢、組織學(xué)檢測、成像技術(shù)或酶活性指標檢測等。當細胞治療產(chǎn)品包含非細胞成分時(shí)，應對該產(chǎn)品進(jìn)行生物相容性、體內降解速率和生物學(xué)功能等進(jìn)行綜合評估。（三）藥代動(dòng)力學(xué)傳統的藥代動(dòng)力學(xué)研究方法并不適合人的細胞治療產(chǎn)品的藥代動(dòng)力學(xué)研究。應盡可能開(kāi)展細胞治療產(chǎn)品的體內過(guò)程研究。臨床試驗中應對研究要求、可能采取的方法及可行性進(jìn)行討論，并注意在細胞治療產(chǎn)品預期的活性過(guò)程中，重點(diǎn)檢測細胞的活力、增殖與分化能力、體內的分布/遷移和相關(guān)的生物學(xué)功能。如果需對細胞治療產(chǎn)品進(jìn)行多次（重復）給藥，臨床方案設計時(shí)應考慮細胞治療產(chǎn)品在體內的預期存活時(shí)間及相應的功能。（四）劑量探索早期臨床試驗的目的之一是探索細胞治療產(chǎn)品的有效劑量范圍。如可能，還應確定**耐受劑量。應基于在產(chǎn)品的質(zhì)量控制研究和臨床前研究中所獲得的結果來(lái)確定細胞治療產(chǎn)品給藥劑量，并充分考慮產(chǎn)品的生物學(xué)效力。與小分子藥物不同，細胞治療產(chǎn)品的首次人體試驗起始劑量一般難以從傳統的非臨床藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)中評估確定，但其既往臨床使用經(jīng)驗（如有）可能有助于合理地確定臨床起始劑量。很多細胞治療產(chǎn)品會(huì )長(cháng)期存在于受試者體內或作用時(shí)間持久，所以首次人體試驗應采用單次給藥方案，只有在初步了解產(chǎn)品的毒性和作用持續時(shí)間之后，才可考慮重復給藥。細胞治療產(chǎn)品通常采用半對數遞增（100.5倍）的方法來(lái)制定劑量遞增方案。給藥劑量增幅的設定應該考慮到臨床前數據中與劑量變化有關(guān)的風(fēng)險和活性以及現有的任何臨床數據。同時(shí)應充分考慮細胞治療產(chǎn)品特有的安全性風(fēng)險，設定足夠的給藥間隔和隨訪(fǎng)時(shí)間，以觀(guān)察急性和亞急性不良事件。盡管細胞治療產(chǎn)品的給藥劑量可能取決于患者的個(gè)體情況，然而早期臨床試驗所提供的劑量探索研究的證據仍然是確證性臨床試驗中給藥劑量確定的重要依據。（五）臨床有效性通常，臨床有效性的確證性試驗應在目標適應癥人群中開(kāi)展，應有足夠樣本量、合理的對照并選擇具有臨床意義的終點(diǎn)指標。同時(shí)，該臨床試驗應能夠提供可產(chǎn)生預期治療效果的臨床給藥方案、治療效果的持續時(shí)間以及在目標人群中的獲益與風(fēng)險。針對特定適應癥的確證性研究應符合現有的相關(guān)技術(shù)指導原則。在研究過(guò)程中，如果與上述原則有偏離應提供合理的解釋?？梢允褂靡酝?jīng)過(guò)驗證或普遍認可的指標作為替代終點(diǎn)，該替代終點(diǎn)應具有臨床意義并與治療有效性相關(guān)。如果產(chǎn)品的有效性依賴(lài)于該產(chǎn)品需要長(cháng)期維持輸入細胞的生物學(xué)活性，臨床試驗觀(guān)察時(shí)間應按照該產(chǎn)品的預期生物學(xué)活性設計，并應提供長(cháng)期的患者隨訪(fǎng)計劃。（六）臨床安全性細胞治療產(chǎn)品的安全性監測應貫穿于產(chǎn)品研發(fā)全過(guò)程。應對非臨床研究中出現的所有安全性問(wèn)題進(jìn)行分析并提出解決措施，尤其是在缺乏相應的動(dòng)物模型進(jìn)行安全性評估或缺乏同源動(dòng)物模型來(lái)預測人與動(dòng)物在生理學(xué)存在差異的情況下的安全性評估。在確定臨床研究方案和患者目標人群時(shí)，應該將細胞治療作為一個(gè)整體進(jìn)行風(fēng)險評估，如在實(shí)施細胞治療產(chǎn)品所需的手術(shù)或免疫抑制治療等過(guò)程中。早期試驗中，其主要目的是評價(jià)安全性?；陲L(fēng)險考慮，應在首例受試者安全性盡可能充分暴露后再逐例入組其他受試者。安全性評價(jià)的一般性監測通常包括癥狀記錄和常規的臨床檢查，具體的監測項目取決于多種因素，如產(chǎn)品的性質(zhì)和作用機制、研究人群、動(dòng)物研究的結果和任何相關(guān)的臨床經(jīng)驗。除了針對預期和非預期安全性問(wèn)題的一般性項目檢查和監測外，還可以針對細胞治療產(chǎn)品的特定預期安全性問(wèn)題進(jìn)行評估。如急性或遲發(fā)性輸注反應、細胞因子釋放綜合征、自身免疫反應、移植物失功或細胞治療產(chǎn)品失活、移植物抗宿主反應、伴發(fā)惡性疾病、供體傳染性疾病的傳播、病毒重新激活等。申請者應該收集臨床試驗中的所有不良事件。在細胞治療產(chǎn)品的確證性臨床試驗及上市后階段，除一般的癥狀記錄和常規的臨床檢查外，還應注意一些重要生物學(xué)過(guò)程的改變，包括免疫應答、免疫原性、感染以及惡性轉化等。由于細胞治療產(chǎn)品的藥理學(xué)活性可能起效緩慢或者延遲，因此，無(wú)論受試者是否接受了整個(gè)治療方案，都應該持續監測安全性和藥理學(xué)活性。對于預期具有長(cháng)期活性的產(chǎn)品，應對患者進(jìn)行隨訪(fǎng)以確定治療產(chǎn)品的長(cháng)期有效性及充分暴露產(chǎn)品相關(guān)的安全性問(wèn)題。隨訪(fǎng)持續時(shí)間應能提供初步的有效性證據和該產(chǎn)品的活性持續時(shí)間，并應考慮該產(chǎn)品是否引起遲發(fā)型安全性問(wèn)題等因素?；陲L(fēng)險考慮，建議開(kāi)展重復給藥產(chǎn)品的臨床安全性研究。確定**安全劑量時(shí)應該考慮到重復給藥的可能性。在細胞治療產(chǎn)品臨床試驗中，不良反應的頻率或嚴重程度存在相當大的不確定性，因此，臨床試驗方案應該包括停止標準，風(fēng)險評估方案，并成立獨立的數據和安全監察委員會(huì )。（七）風(fēng)險管理方案在制訂風(fēng)險管理方案時(shí)，應闡述常規藥物警戒及產(chǎn)品的可追溯性。同時(shí)應考慮細胞治療產(chǎn)品在給藥、個(gè)體化制備、特殊處理（如有效期短暫）或輔助治療中可能帶來(lái)的療效和安全性差異。作為風(fēng)險管理的一部分，應制定規范可行的標準操作規程。細胞治療產(chǎn)品可能需要特定的長(cháng)期研究來(lái)監測特定的安全性問(wèn)題，包括失效。應對長(cháng)期安全性問(wèn)題，如感染、免疫原性/免疫抑制和惡性轉化進(jìn)行評估。需要有足夠的隨訪(fǎng)時(shí)間以評價(jià)其安全性。在現階段，對高風(fēng)險的細胞治療產(chǎn)品，患者的隨訪(fǎng)時(shí)間應足夠長(cháng)，甚至終身隨訪(fǎng)。隨著(zhù)對細胞治療產(chǎn)品認識的增加，可延長(cháng)或縮短隨訪(fǎng)間隔時(shí)間。根據細胞治療產(chǎn)品的生物學(xué)特性，可能需要開(kāi)展特定的流行病學(xué)研究。七、名詞解釋原材料（Raw materials）：指生產(chǎn)過(guò)程中使用的所有生物材料和化學(xué)材料，不包括輔料。生產(chǎn)過(guò)程細胞（Ancillary cells）：系指用于制備病毒載體等，起到包裝輔助作用而不回輸給受者的細胞。細胞批次（Cell batch）：系指取自個(gè)體的一次采集的細胞，經(jīng)生產(chǎn)全過(guò)程制成的終末細胞培養物或收獲物。成瘤性（Tumorigenicity）：系指細胞接種動(dòng)物后在注射部分和（或）轉移部位由接種細胞本身形成腫瘤的能力。即接種的細胞自身形成腫瘤的能力。致瘤性（Oncogenicity）：系指細胞裂解物中的化學(xué)物質(zhì)、病毒、病毒核酸或基因以及細胞成分接種動(dòng)物后，導致被接種動(dòng)物的正常細胞形成腫瘤的能力。即接種物（細胞和/或裂解物）促使正常細胞轉變?yōu)槟[瘤細胞的能力。